Hepatozelluläre c-Jun Aktivierung durch Schistosoma mansoni Infektion im Hamster Modell

Einleitung:

Bei einer Infektion mit dem Wurmparasiten S. mansoni werden Eier von gepaarten Schistosomen synthetisiert und setzen sich u.a in den Sinusoiden der Leber fest. Neben akuter Leberschädigung stellt die durch Schistosomen verursachte Schistosomiasis eine chronische Leberschädigung dar und ist somit eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Lebererkrankungen weltweit. Klinische Studien und Tierversuche zeigen, dass die Schistosomiasis zudem ein Cofaktor für die Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms ist. Momentan wird diskutiert, ob die verstärkte hepatische Karzinogenese bei Coinfektion von Hepatitis B oder Hepatitis C mit S. mansoni auf die potenzierte Leberschädigung zurück zu führen ist. Mit der vorliegenden Studie soll untersucht werden, ob für die HCC-Entwicklung essentielle Protoonkogene in S. mansoni-infizierten Hamstern aktiviert werden.

Methoden:

In den Lebern S. mansoni (♀ ♂) infizierter Hamster wurden mittels Immunhistochemie und Western Blot die Expression, Lokalisation und Aktivierung von c-Jun analysiert. Als Kontrollen dienten Lebern von Hamstern, die mit Cercarien (dem humaninfektiösen Stadium) nur eines Geschlechtes infiziert wurden. Daraus resultieren eingeschlechtliche Wurmpopulationen, die keine Eier synthetisieren können.

Ergebnisse:

In Hepatozyten zweigeschlechtlich infizierter Hamster wurde die nukleäre Translokation von c-Jun in Granulomnähe nachgewiesen. Ferner beobachteten wir eine deutlich höhere Aktivierung in Richtung des Blutflusses auf die Zentralvene zu. Auch in unmittelbarer Nähe frisch angesiedelter Eier wurde c-Jun in den Hepatozytenkernen detektiert. Mittels Western Blot und densitometrischer Auswertung zeigte sich eine signifikant höhere hepatische Expression und Aktivierung von c-Jun in zweigeschlechtlich infizierten Tieren. In Lebern eingeschlechtlich infizierter Kontrolltiere lagen weder Granulome noch erhöhte c-Jun-Translokation vor.

Schlussfolgerung:

Die Aktivierung von c-Jun in Hepatozyten in unmittelbarer Nähe frisch angesiedelter Eier von S. mansoni und von Granulomen in Richtung des Blutflusses legt nahe, dass die Eier, bzw. von diesen sezernierte Faktoren die permanente Aktivierung des Protoonkogens c-Jun verursachen können. Mit der Identifikation der molekularbiologischen Zusammenhänge zwischen den von den S.mansoni-Eiern sezernierten Komponenten und der anhaltenden Aktivierung von Protoonkogenen ist es möglich den Grundlagen der Ätiologie des HCC im Kontext einer Coinfektion mit Schistosomen näher zu kommen. Perspektivisch könnten sich aus diesen Erkenntnissen neue therapeutische Konzepte zur Behandlung von Schistosomiasis und Folgeerkrankungen wie dem HCC entwickeln.