The problem of novel FVIII missense mutations for haemophilia A genetic counseling

Summary

Molecular genetic testing for factor VIII (FVIII) mutations is indicated in haemophilia A since determination of FVIII activity cannot reliably identify female carriers. Given the large number of FVIII mutations the identification of novel mutations is not uncommon. Since amino acid polymorphisms of FVIII are rare, missense mutations in patients with haemophilia A which are not found in the normal population are considered as causative in general practice when no other mutation can be detected by complete FVIII gene sequencing.

We report a novel rare missense variant (P2311S) in a haemophilia A family that was mistakenly considered as pathogenic leading to amniocentesis, prenatal diagnosis and influenced the peripartal management of the putatively affected child. Subsequently, we identified the novel causative mutation V197G in the family‘s index case which could be detected neither in the neonate nor in his mother. Conclusion: This case emphasizes the necessity to establish the molecular diagnosis in the family‘s index case and to perform expression studies of novel mutations to prove their causative nature.

Zusammenfassung

Die Faktor-VIII-Mutationsanalyse bei der Hämophilie A ist notwendig für die Konduktorinnendiagnostik, da die Aktivitätsbestimmung von Faktor VIII (FVIII) hierfür nicht ausreichend spezifisch ist. Bei der großen Zahl der FVIII-Mutationen ist die Identifizierung neuer Mutationen nicht ungewöhnlich. Da FVIIIAminosäure-Polymorphismen selten sind, werden Missense-Mutationen bei Patienten mit Hämophilie A als kausal angenommen, wenn bei kompletter FVIII-Gensequenzierung keine weiteren Mutationen gefunden werden. Wir berichten über eine neue seltene Missense- Mutation (P2311S) in einer Hämophilie-A-Familie, die irrtümlich als kausal angenommen wurde, mit der Folge einer Amniozentese, Pränataldiagnostik und Einfluss auf das peripartale Management des vermeintlich betroffenen Kindes. Erst später konnten wir die neue kausale Mutation V197G beim Index-Fall der Familie identifizieren – aber weder beim Neugeborenen noch bei dessen Mutter. Schlussfolgerung: Dieser Fall belegt die Notwendigkeit der Mutationsanalyse des Index-Falles und der Expression neuer Mutationen zum Nachweis ihrer Kausalität.

Keywords

Factor VIII - haemophilia A - molecular genetics - recombinant FVIII

Schlüsselwörter

Faktor VIII - Hämophilie A - Molekulargenetik - rekombinanter FVIII

• References

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