Inhibitor treatment by rituximabin congenital haemophilia A

Summary

The development of neutralizing alloanti-bodies (inhibitors) to factor VIII (FVIII) is one of the most serious complications in the treatment of haemophiliacs. Inhibitors occur in approximately 20 to 30% of previously untreated patients (PUPs), predominantly children, with severe haemophilia A within the first 50 exposure days (ED). Immune tolerance induction (ITI) leads to complete elimination of the inhibitor in up to 80% of the patients and offers the possibility to restore regular FVIII prophylaxis. However, patients with high titre inhibitors, in whom standard ITI fails, usually impose with high morbidity and mortality and therefore prompting physicians to alternate therapy regimens. Rituximab, an anti-CD 20 monoclonal antibody has been successfully used in children and adults for the management of B-cell mediated disorders. We report on the use of a new protocol including rituximab in two adolescents with severe haemophilia A and high titre inhibitors, severe bleeding tendency and high clotting factor consumption after failing standard ITI. Both patients received a concomitant treatment with FVIII according to the Bonn protocol, cyclosporine A and immunoglobulin. Treatment with rituximab resulted in a temporary B-cell depletion leading to the disappearance of the inhibitor. FVIII recovery and half-life turned towards normal ranges. In patient 1 the inhibitor reappeared 14 months after the last rituximab administration. In patient 2 complete immune tolerance could be achieved for 60 months. Bleeding frequency diminished significantly and clinical joint status improved in both patients. In patient 1 the treatment course was complicated by aspergillosis and hepatitis B infection. Conclusion: Rituximab may be favourable for patients with congenital haemophilia, high-titre inhibitors and a severe clinical course in whom standard ITI has failed. Prospective studies are required to determine safety, efficacy and predictors of success.

Zusammenfassung

Die Entwicklung neutralisierender Alloantikörper (Hemmkörper) gegen Faktor VIII (FVIII) ist eine der schwersten Komplikationen bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. 20 bis 30% der zuvor unbehandelten Patienten (PUPs), in der Regel Kinder mit schwerer Hämophilie A, entwickeln Hemmkörper während der ersten 50 Expositionstage (ED). Mit Immuntoleranztherapie (ITI) kann bei bis zu 80% der Hemmkörperpatienten eine komplette Toleranz gegenüber zugeführtem FVIII erreicht werden, so dass die Behandlung mit FVIII-Konzentraten im Blutungsfall und zur Prophylaxe wieder möglich ist. Therapieversager mit persistierendem Hemmkörper weisen eine hohe Morbidität, Mortalität und eine kostenintensive Therapie auf, was Behandler zur Entwick-lung alternativer Therapieregime veranlasst. Rituximab, ein monoklonaler CD-20-Antikörper hat sich bei vielen immunologischen Erkrankungen im Kindes- und Erwachsenenalter bewährt. Wir berichten über die Anwendung eines neuen Therapieprotokolls unter Verwen-dung von Rituximab bei zwei Jugendlichen mit Hemmkörperhämophilie nach gescheiterter ITI, ausgeprägter klinischer Blutungssymptomatik und hohem Faktorenverbrauch. Als Begleittherapie erhielten sie FVIII nach dem Bonn-Protokoll, Cyclosporin A und Immunglobuline. Die Behandlung mit Rituximab führte zu einer passageren B-Zelldepletion mit anschließendem kompletten Hemmkörperabfall. Schließlich wurde eine normale FVIII-Recovery und Halbwertszeit erreicht. Bei Patient 1 kam es 14 Monate nach der letzten Rituximab-Gabe erneut zur Hemmkörperentwicklung, wohingegen bei Patient 2 bis heute (60 Monate) eine komplette Immuntoleranz erzielt wurde. Die Blutungsfrequenz nahm bei beiden Patienten signifikant ab und der klinische Gelenkstatus besserte sich. Bei Patient 1 kam es unter der Therapie mit Rituximab zur Entwicklung einer Aspergillose und einer Hepatitis-B-Infektion. Schlussfolgerung: Rituximab ist eine Behandlungsalternative bei Hemmkörperhämophilie und schwerem klinischen Verlauf, wenn ITI erfolglos blieb. Um Sicherheit, Effektivität und Prädiktoren für eine gutes Ansprechen auf Rituximab zu untersuchen sind prospektive Studien an großen Patientenzahlen notwendig.

Keywords

Haemophilia A - inhibitor - immune tolerance induction - rituximab

Schlüsselwörter

Hämophilie A - Hemmkörper - Immuntoleranz -induktion - Rituximab

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