Rationale für einen oralen direkten Thrombininhibitor aus pharmakologischer Sicht

Zusammenfassung

Direkte Thrombininhibitoren stehen im Fokus für angeborene oder erworbene Thrombophilie-Indikationen. Neben der Thromboseprophylaxe bei Operationen sind lebensbedrohliche kardiale Erkrankungen und der Schlaganfall von besonderem Interesse für diese neue Arzneimittelklasse. Die Langzeitprophylaxe bei angeborener oder erworbener Thrombophilie mit Hilfe der einzigen zurzeit verfügbaren Substanzklasse, der oral wirksamen Dicoumarolderivate, ist zeit- und kostenintensiv sowie mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen behaftet. Gegen das aktive Zentrum gerichtete Inhibitoren blockieren die zur hydrolytischen Spaltung erforderliche katalytische Triade im Thrombinmolekül mit Ki-Werten im nano- oder picomolaren Bereich. Für die Akuttherapie und kurzfristige Prophylaxe sollte die parenterale Applikation erfolgen, da diese Substanzen in der Leber metabolisiert und/oder durch die Nieren mit einer Eliminationshalbwertzeit von 0,3-2 Stunden eliminiert werden. Für die Langzeitprophylaxe sind oral resorbierbare Derivate dieser direkten Thrombininhibitoren mit Resorptionsraten von 10-30% verfügbar, die im Blut in die Muttersubstanz umgewandelt werden. Der therapeutische Bereich ist relativ groß, sodass eine orale Langzeitprophylaxe mit einer Standarddosis ohne Monitoring möglich sein kann. Der erste Vertreter dieser neuen Arzneimittelklasse, das Ximelagatran, eine oral resorbierbare Variante des Melagatrans, befindet sich derzeit in Phase-III-Prüfungen für verschiedene Indikationen. Mit einer oralen Gabe von zwei Teildosen pro Tag kann eine gute Compliance erwartet werden.

Summary

Direct thrombin inhibitors are in focus of interest for hereditary or acquired thrombophilic indications. Besides thrombosis prophylaxis in surgery, life-threatening cardiac diseases and stroke are of special interest for this new drug class. For long-term prophylaxis of genetically caused thrombophilia the only drug class currently available are the orally active dicoumarol derivatives. Their application is a time and cost intensive procedure and associated with side effects, too. Active site-directed inhibitors block the catalytic triad of the active centre of thrombin responsible for hydrolytic cleavage. Inhibitor ratios (K_j) are in the nanomolar or picomolar range. As these substances are eliminated via liver or kidneys with an elimination half-life of 0.3-2 hours, parenteral administration should be used for acute therapy and prophylaxis. For long-term prophylaxis, orally absorbable derivatives of these direct thrombin inhibitors are available with absorption rates of 10-30%. They are converted into their parent substance in blood. Therapeutical range is relatively large so that an oral long-term prophylaxis using standard dose is possible without monitoring. The first representative of this new drug class, Ximelagatran, an orally absorbable variant of Melagatran, is currently undergoing phase III trials for different indications. Using oral administration of two partial doses per day, a good compliance is expected.

Schlüsselwörter

Thrombininhibitor - Melagatran - Ximelagatran - Hirudin

Keywords

Thrombin inhibitors - Melagatran - Ximelagatran - hirudin

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