Zusammenfassung
Knochen wird permanent an die alltäglichen mechanischen Kräfte adaptiert, um für die natürlichen Gegebenheiten eine optimale Frakturresistenz zu gewährleisten. Osteoporose ist eine Erkrankung, bei der unter Alltagsbedingungen Fragilitätsfrakturen entstehen. Ursache dafür sind strukturelle und qualitative Defizite und eine Verminderung der Knochenmasse. Es handelt sich somit um eine Dysadaptation des Organs, verursacht entweder durch ungenügenden Krafteintrag oder durch eine Störung der Mechanosensitivität der Osteoblasten und Osteozyten. Kraft durch Dehnung, Kompression oder Flüssigkeits-Scher-Stress wird über Adhäsionsmoleküle, Rezeptoren, Kanäle und über das Zytoskelett auf die Zelle übertragen. Die Umwandlung in biologische Signale geschieht durch Signaltransduktionskaskaden bis hin zur Genregulation im Zellkern. Neben den membranständigen molekularen Strukturen werden auch subzelluläre Organell-Strukturen wie z.B. das primäre Zilium als Übermittler mechanischer Signale diskutiert. Bei Osteoporose sind häufig Signalwege gestört, die mit der Mechanotransduktion zusammenhängen, was man an den Hauptrisikofaktoren der Osteoporose ablesen kann. Östrogene wirken als Mechanosensitizer, so dass nach der Menopause die Gefahr der Dysadaptation steigt. Zelluläre Alterung ist mit Störungen der Mechanotransduktion verknüpft, wie am Beispiel von Laminopathien gezeigt werden konnte, präklinischen und klinischen Modellerkrankungen für vorzeitiges Altern. Die als Haupt-Risikogene für den genetischen Hintergrund der Osteoporose identifizierten Kandidaten sind fast sämtlich molekular in die Regulation der Mechanotransduktion eingebunden. Es gibt präklinische und klinische Evidenz dafür, dass z.B. die anabole Therapie mit Parathormon/Teriparatid nur unter Einwirkung mechanischer Kräfte wirklich wirksam ist. Ein überwältigender Hinweis für das Vorliegen fundamentaler Störungen der Regulation der Mechanosensitivität bei der Osteoporose ist die Tatsache, dass meistens der Gewinn von Knochenmasse durch die verfügbaren therapeutischen Prinzipien nicht wirklich nachhaltig ist. Antiresorptive und anabole Prinzipien der Therapie der Knochenmasse sind bereits auf dem Markt, weitere sind in der Entwicklung. Ein Medikament, das die Mechanosensitivität des Knochens beeinflusst, wäre das ideale Werkzeug, um per se anabol zu wirken und/oder den Therapieerfolg mit anderen Medikamenten zu erhalten. Die Forschung hierüber ist daher von hoher klinischer Relevanz.
Summary
Bone is permanently adapted to mechanical forces resulting from individual habits and lifestyle, to generate an adequate fracture resistance for this natural environment. Osteoporosis is characterized by fragility fractures under nontraumatic circumstances, due to deficits in bone mass, structure and quality. Osteoporosis can be interpreted as a syndrome of dysadaptation, either caused by disuse and immobilization and/ or by alterations in the mechanosensitivity of osteoblasts and osteocytes. Mechanical forces, applied by stretching, compression or fluid shear stress, are transferred to cells via molecular structures such as adhesion molecules, receptors, channels and the cytoskeleton. Signal transduction cascades and the consecutive nuclear gene regulation translate forces into biological signals. In addition, subcellular organelle structures like the primary cilium are being discussed as putatively important mediators of mechanotransduction in bone cells, although their association with bone pathophysiology remains to be shown. Alterations to signal transduction in osteoporosis do involve mechanisms of mechanotransduction, as can be deduced from the main risk factors for osteoporosis. Estrogens are mechanosensitizers, and the risk of dysadaptation increases during menopause. Cellular ageing is associated with alterations in mechanotransduction, as has been demonstrated, e. g. in so called laminopathies, monogenetic preclinical and clinical model diseases for premature ageing. Many strong candidate genes, which have recently been described as the genetic background for osteoporosis, are also involved in the regulation of mechanotransduction. Moreover, there is evidence that the anabolic treatment effect of parathyroid hormone/teriparatide is abolished by unloading. Strong indirect evidence for the impact of mechanosensitivity comes from the fact that almost no treatment effect with any current anti-osteoporotic drug is sustained permanently, indicating that there is a problem with the threshold of mechanosensitivity. A series of antiresorptive and anabolic treatment modalities is already on the market, more of them are being developed. Having for example a small molecule mechanosensitizer would be an ideal instrument to either gain bone mass using this principle and/or maintain the success of different treatment modalities. Hence research on this issue is of enormous clinical relevance.
Schlüsselwörter
Osteoporose - Mechanotransduktion - primäres Zilium - Mechanosensitivität - Alterung
Keywords
Osteoporosis - mechanotransduction - primary cilium - mechanosensitivity - aging
