Zusammenfassung
Cholecalciferol wurde beschrieben als “Vitamin”, das Rachitis heilt. Im Rahmen der weiteren Charakterisierung trat eine hohe Komplexität dieses Signalsystems zutage. Die Strukturaufklärung des klassischen Vitamin D-Rezeptors (VDR) ließ einen großen Teil des Systems dem Feld der Steroidhormonrezeptoren zuordnen. Das Secosteroid-Hormon 1,25-Dihydroxycholecalciferol (1,25-D3) bindet an den Transkriptionsfaktor VDR und verursacht Genregulation. Die Signalkaskade involviert den Retinsäure-X-Rezeptor (RXR) als nukleären Dimerisierungspartner für VDR und gibt damit eine bisher nur teilweise aufgeklärte Ebene der Komplexität hinzu, auf der Vitamin-D- und Vitamin-A-abhängige Signaltransduktion interagieren. Es gibt aber auch schnelle Effekte von Vitamin-D-Metaboliten, die in Sekunden bis Minuten Second-Messenger Phänomene hervorrufen. Mittlerweile ist klar, dass VDR einen Teil dieser Vorgänge mitbeeinflusst, es wurde aber auch ein membran assoziiertes Vitamin-D-Bindungsprotein identifiziert, über das teils andere, teils mit VDR konvergierende Effekte vermittelt werden. Das 1,25-D3-MARRS (membrane associated rapid responsetosteroids)-Rezeptor-Protein (PDIA3) gehört zu einer Familie der Disulfid isomerasen und kann auch selbst in den Zellkern translozieren. Der Metabolismus des Vitamin D3 und die systemische versus lokale Versorgung repräsentieren eine weitere Ebene der Komplexität, da neben der systemischen Versorgung über Leber und Niere eine lokale Autonomie der Gewebe entstehen kann, indem Zellen die relevanten Enzyme selbst exprimieren. 1,25-D3 hat mit Blick auf den Knochen mineralisierungsfördernde Wirkung, indem es die Kalzium und Phosphataufnahme im Darm steuert, was über beide bekannten Rezep torsysteme vermittelt wird. Im Mikroenvironment Knochen wirkt es balancierend auf Knochenbildung und Mineralisierung und stimuliert auch Mineralisationsinhibitoren, VDR und Osteoblasten haben eine gesteigerte osteogene Kapazität. Seine pleiotropen Effekte auf die Zelldifferenzierung und die Inhibition von Proliferation vieler anderer Gewebe sind möglicherweise von großer Bedeutung bei der Krebsentstehung und bei der Regulation des Stoffwechsels und des kardiovaskulären Systems. Hierfür gibt es bereits relevante Assoziationsdaten, die in prospektiven Studien überprüft werden müssen.
Summary
Cholecalciferol was described as a “vitamin”, which can cure rickets. The consecutive indepth characterization of this system revealed an unexpected complexity. Upon the identification of the classical vitamin D receptor VDR a huge proportion of the vitamin D effects could be assigned to the field of steroid hormone receptor signaling. The secosteroid hormone 1,25 dihydroxycholecalciferol 1,25-D3 binds to the transcription factor VDR and modulates gene regulation. The signaling cascade involves the retinoic acid X receptor RXR as a VDR dimerisation partner, thus adding a level of only partially unraveled complexity, where vitamin D and vitamin A dependent signal transduction interact. Vitamin D3 metabolites exert rapid membrane associated effects, which cause second messenger phenomena within seconds and minutes. It has become clear now that membrane associated VDR is responsible for some of these effects. However, recent work identified the 1,25-D3-MARRS (membrane associated rapid response to steroids) receptor protein (PDIA3) as a high affinity membrane-associated binding protein, which exerts both own and downstream converging effects. PDIA3 belongs to a family of protein disulfide isomerases and is also capable of translocating to the nucleus. Vitamin D3 metabolism as a multifaceted system adds one more level of complexity in that besides systemic supply via liver and kidney peripheral tissues may become completely autonomous by locally expressing all relevant enzymes. With a focus on bone 1,25-D3 systemically has pro-mineralizing effects through stimulation of intestinal calcium and phosphate absorption via both receptor systems. In bone microenvironment 1,25-D3 has a more balancing profile in that it also strongly inhibits overmineralization via e. g. osteocalcin and osteopontin and VDR/osteo blasts display enhanced osteogenic capacity. Besides bone its pleiotropic effects on cell differentiation and inhibition of proliferation are putatively highly relevant for the regulation of metabolism and the cardiovascular systems as well as carcinogenesis, while prospective studies will have to prove the latter in addition to already strong associative data.
Schlüsselwörter
Cholecalciferol - Vitamin-D-Rezeptor - Signaltransduktion
Keywords
Cholecalciferol - vitamin D receptor - signal transduction
