RSS-Feed abonnieren
DOI: 10.1055/s-0037-1622075
Klinik und Diagnostik der Hypophosphatasie im Kindesalter
Clinical symptoms and diagnosis in pediatric hypophosphatasiaPublikationsverlauf
eingereicht:
02. Januar 2017
angenommen:
11. Januar 2017
Publikationsdatum:
02. Januar 2018 (online)
![](https://www.thieme-connect.de/media/10.1055-s-00034914/201701/lookinside/thumbnails/10-1055-s-0037-1622075-1.jpg)
Zusammenfassung
Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene, erbliche Erkrankung des Knochenund Mineralstoffwechsels. Ursächlich sind Mutationen im ALPL-Gen, welches für die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (TNAP) kodiert. Sekundär resultiert eine Akkumulation von nicht abgebauten Stoffwechselsubstraten (u. a. Pyridoxal-5`-Phosphat, anorganisches Pyrophosphat), die neben der Enzymdefizienz für die komplexe Pathophysiologie der Erkrankung verantwortlich sind. Neben Zähnen und Knochen können insbesondere bei schweren Verlaufsformen auch weitere Organsysteme betroffen sein (Lunge, ZNS, Niere, Gastrointestinaltrakt, etc.), sodass man die HPP im Kindesalter inzwischen als zum Teil progressive metabolische Multisystemerkrankung ansieht mit sehr variablem klinischem Phänotyp bzw. Schweregrad, welche alle Altersgruppen betrifft und zu einer signifikanten Morbidität und Mortalität bei den betroffenen Familien führt. Zur Sicherung der klinischen Verdachtsdiagnose kommen laborchemische Analysen, bildgebende Verfahren sowie eine humangenetische Untersuchung zum Einsatz. Charakteristischerweise liegt eine unter den altersentsprechenden Normwert reduzierte AP-Aktivität vor. Eine Anbindung der Familie an ein mit HPPPatienten erfahrenes multidisziplinäres Zentrum erscheint zudem sinnvoll.
Summary
Hypophosphatasia (HPP) is the rare inborn error of bone and mineral metabolism caused by various mutations in the ALPL gene encoding the tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNAP). Missense mutations result in a decreased level of TNAP activity and accumulation of its substrates, including inorganic pyrophosphate and pyridoxal-5-phosphate (PLP), which explains the dento-osseous and arthritic complications. In pediatric HPP, TNAP deficiency often results in progressive metabolic multisystemic disease with involvement of different organs, including bone, muscle, kidney, lung, gastrointestinal tract and the nervous system. HPP affects all age groups and often results in significant morbidity and mortality. Diagnosis of HPP is supported by a consistent medical history and physical findings, laboratory analyses, imaging and genetic testing. Reduced AP activity under the ageand gender adjusted normal range are pathognomonic and high serum concentrations of PLP represent a sensitive and specific biochemical marker for HPP. Affected families should be followed by an experienced multi-disciplinary team.
-
Literatur
- 1 Beck C, Morbach H, Stenzel M. et al. Hypophosphatasie. Klin Padiatr 2009; 221: 219-226.
- 2 Brun-Heath I, Chabrol E, Fox M. et al. A case of lethal hypophosphatasia providing new insights into the perinatal benign form of hypophosphatasia and expression of the ALPL gene. Clin Genet 2008; 73: 245-250.
- 3 Collmann H, Mornet E, Gattenlohner S. et al. Neurosurgical aspects of childhood hypophosphatasia. Childs Nerv Syst 2009; 25: 217-223.
- 4 Fauvert D, Brun-Heath I, Lia-Baldini AS. et al. Mild forms of hypophosphatasia mostly result from dominant negative effect of severe alleles or from compound heterozygosity for severe and moderate alleles. BMC Med Genet 2009; 10: 51.
- 5 Hofmann C, Girschick H, Mornet E. et al. Unexpected high intrafamilial phenotypic variability observed in hypophosphatasia. Eur J Hum Genet 2014; 22: 1160-1164.
- 6 Hofmann C, Girschick HJ. Mentrup et al. Clinical aspects of hypophsophatasia:an update. Clinic Rev Bone Miner Metab 2013a 11: 60-70.
- 7 Hofmann C, Liese J, Schwarz T. et al. Compound heterozygosity of two functional null mutations in the ALPL gene associated with deleterious neurological outcome in an infant with hypophosphatasia. Bone 2013b 55: 150-157.
- 8 Hofmann C, Girschick H. Hypophosphatasie im Kindesalter. Thieme Refresher Pädiatrie 2015; R1-R16.
- 9 Leung EC, Mhanni AA, Reed M. et al. Outcome of Perinatal Hypophosphatasia in Manitoba Mennonites: A Retrospective Cohort Analysis. JIMD Rep 2013.
- 10 Mentrup B, Marschall C, Barvencik F. et al. Functional characterization of a novel mutation localized in the start codon of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone 2011; 48: 1401-1408.
- 11 Mornet E, Hofmann C, Bloch-Zupan A. et al. Clinical utility gene card for: hypophosphatasia – update 2013. Eur J Hum Genet. 2014 22. (04): doi:10.1038/ejhg.2013.177.
- 12 Rathbun JC. Hypophosphatasia; a new developmental anomaly. Am J Dis Child 1948; 75: 822-831.
- 13 Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatric endocrinology reviews 2013; PER 10 (Suppl. 02) 380-388.
- 14 Rodriguez E, Bober MB, Davey L. et al. Respiratory mechanics in an infant with perinatal lethal hypophosphatasia treated with human recombinant enzyme replacement therapy. Pediatr Pulmonol 2012; 47: 917-922.
- 15 Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev 2013; 10 (02) 380-388.
- 16 Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM. et al. Radiographic scoring method for the assessment of the severity of nutritional rickets. J Trop Pediatr 2000; 46: 132-139.
- 17 Wenkert D, McAlister WH, Coburn SP. et al. Hypophosphatasia: nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review). J Bone Miner Res 2011; 26: 2389-2398.
- 18 Whyte MP, Leung E, Wilcox W. et al. Hypophosphatasia: A retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Abstract Hypophosphatasia: A retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Eur Calcified Tissue Soc Cong (May 17–20, Prague) 2014, Abst PP364.
- 19 Whyte MP. Hypophosphatasia – aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2016a 12: 233-246.
- 20 Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K. et al. Asfotase alfa treatment improves survival for perinatal and infantile hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 2016b 101 (01) 334-342.