Detecção imuno-histoquímica de células apoptóticas em glioblastoma recidivante de paciente tratado com álcool perílico por via inalatória

Resumo

Introdução: Estudos in vitro mostram que radioterapia e/ou quimioterapia podem ativar as vias de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e Ras, aumentando a resistência cruzada das células de glioblastomas multiformes (GBM) ao tratamento. A inibição das atividades de EGFR e Ras através de inibidores tirosinas cinases elimina o antagonismo observado à administração seqüencial destas modalidades terapêuticas, induzindo apoptose nestas células. Em estudo prévio demonstramos que o tratamento com o álcool perílico (AP), inibidor da farnesilação da Ras, induz apoptose em linhagens celulares e células de explante de GBM. Objetivo: No presente estudo investigamos se a regressão parcial observada em GBM recorrente de paciente tratado com administração intranasal de AP é mediada por apoptose. Resultado: Ensaios com TUNEL (deoxynucleotidyl-mediated deoxyuridine triphosphate) e caspase-3 ativada evidenciaram presença de células apoptóticas nas lâminas de GBM tratado. Conclusão: Esses achados sugerem que estratégias adjuvantes visando à inativação das vias de sinalização do EGFR e Ras podem melhorar tanto a eficácia de terapia isolada como de terapia multimodal em gliomas.

Abstract

Background: In vitro studies demonstrated that both radiation and chemotherapy can activate EGFR and Ras signaling pathways, leading to increased cross-resistance to treatment of GBM cell. Inhibition of either EGFR or Ras activity with tytosine kinase inhibitor appears to abrogate the observed antagonism between sequentially administration of these therapeutic modalities inducing apoptosis in these cells. In a previous study, we demonstrated that in vitro treatment with perillyl alcohol (POH), an inhibitor of Ras farnezilation, induced apoptosis in human GBM cell lines and explants. Objective: In the present study, we investigated if the partial regression observed in a patient with a recurrent GBM after treatment by intranasal delivery of POH, is mediated by apoptosis. Result: Data from classical histology, terminal deoxynucleotidyl-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end labeling (TUNEL) assay, as well as activation of caspase 3, showed increased apoptosis in the treated tumor. Conclusion: These findings suggest that strategies to inactivate EGFR and RAS signaling may be critical to improving not only the efficacy of single-agent therapy but also of multimodal therapy in gliomas.

Palavras-chave

Apoptose - Glioblastoma - Quimioterapia - Álcool perílico

Key words

Apoptose - Glioblastoma - Chemotherapy - Perillyl alcohol

¹Professor Adjunto de Neurocirurgia do Hospital Universitário Antônio Pedro da Universidade Federal Fluminense.

²Doutora do Laboratório de Neurogênese do Instituto de Biofísica da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

³Professora Adjunta da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense.

⁴Neurocirurgião do Hospital Estadual Getúlio Vargas, RJ.

⁵Patologista do Hospital Estadual Getúlio Vargas, RJ.

⁶Pós-graduando do Laboratório de Neurogênese do Instituto de Biofísica da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

⁷Professor Titular do Laboratório de Neurogênese do Instituto de Biofísica da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

⁸Professor Pesquisador do Serviço de Oncologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRS).

⁹Professora Adjunta do Laboratório de Imunologia Celular do Instituto de Biofísica da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

¹⁰Professora Titular do Departamento de Biologia Celular e Molecular do Instituto de Biologia da Universidade Federal Fluminense.