Resumo
Introdução: Estudos in vitro mostram que radioterapia e/ou quimioterapia podem ativar as vias
de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e Ras, aumentando
a resistência cruzada das células de glioblastomas multiformes (GBM) ao tratamento.
A inibição das atividades de EGFR e Ras através de inibidores tirosinas cinases elimina
o antagonismo observado à administração seqüencial destas modalidades terapêuticas,
induzindo apoptose nestas células. Em estudo prévio demonstramos que o tratamento
com o álcool perílico (AP), inibidor da farnesilação da Ras, induz apoptose em linhagens
celulares e células de explante de GBM. Objetivo: No presente estudo investigamos se a regressão parcial observada em GBM recorrente
de paciente tratado com administração intranasal de AP é mediada por apoptose. Resultado: Ensaios com TUNEL (deoxynucleotidyl-mediated deoxyuridine triphosphate) e caspase-3
ativada evidenciaram presença de células apoptóticas nas lâminas de GBM tratado. Conclusão: Esses achados sugerem que estratégias adjuvantes visando à inativação das vias de
sinalização do EGFR e Ras podem melhorar tanto a eficácia de terapia isolada como
de terapia multimodal em gliomas.
Abstract
Background: In vitro studies demonstrated that both radiation and chemotherapy can activate EGFR
and Ras signaling pathways, leading to increased cross-resistance to treatment of
GBM cell. Inhibition of either EGFR or Ras activity with tytosine kinase inhibitor
appears to abrogate the observed antagonism between sequentially administration of
these therapeutic modalities inducing apoptosis in these cells. In a previous study,
we demonstrated that in vitro treatment with perillyl alcohol (POH), an inhibitor
of Ras farnezilation, induced apoptosis in human GBM cell lines and explants. Objective: In the present study, we investigated if the partial regression observed in a patient
with a recurrent GBM after treatment by intranasal delivery of POH, is mediated by
apoptosis. Result: Data from classical histology, terminal deoxynucleotidyl-mediated deoxyuridine triphosphate
nick-end labeling (TUNEL) assay, as well as activation of caspase 3, showed increased
apoptosis in the treated tumor. Conclusion: These findings suggest that strategies to inactivate EGFR and RAS signaling may be
critical to improving not only the efficacy of single-agent therapy but also of multimodal
therapy in gliomas.
Palavras-chave
Apoptose - Glioblastoma - Quimioterapia - Álcool perílico
Key words
Apoptose - Glioblastoma - Chemotherapy - Perillyl alcohol
