Charakterisierung von Chordom Zelllinien und Inhibition des CDK4/6 Signalwegs

Einleitung:

Chordome sind sehr seltene maligne Knochentumoren, die aus Überresten der Chorda dorsalis entstehen. Sie treten entlang der Wirbelsäule auf. Im Clivus interferieren diese Tumoren mit dem Fachgebiet der HNO und werden interdisziplinär diagnostiziert und operiert. Chordome sprechen aufgrund der generell langsamen Proliferationsrate schlecht auf eine Chemotherapie an. Folglich fokussieren neue Ansätze auf „targeted therapy“ von defizitären Signalkaskaden in Chordomen.

Material und Methoden:

Wir erstellten ein Chordom-Kollektiv mit 43 Patienten und etablierten 6 neue stabile Chordom Zelllinien. Die Zelllinien wurden mittels mRNA-Micro Assay sowie Western Blot Analysen und das Kollektiv mittels immunhistochemischen Färbungen charakterisiert. Anschließend wurde ein Inhibitionsversuch mit Palbociclib ein CDK4/6-Inhibitor durchgeführt. Die Wachstumshemmung wurde mittels Westernblot, Zellzyklusanalyse und MTS-Zellviabilitätsassays überprüft.

Ergebnisse:

Wir konnten nachweisen, dass Chordome einen rekurrenten Verlust von CDKN2A, einhergehend mit einem p16 Verlust in über 90% aufweisen. Dadurch kommt es zu einen Verlust der Kontrolle der cyclinabhängigen Kinasen CDK4/6 und damit zur Aktivierung des Zellzyklus. Wir konnten nachweisen, dass das Wachstum der Chordom Zelllinien durch den spezifischen CDK4/6 Inhibitor Palbociclib signifikant gehemmt werden kann. Über 85% der Patienten im Kollektiv weisen einen potentiellen immunhistochemischen „responder phenotype“ für eine mögliche Therapie mit Palbociclib auf.

Schlussfolgerung/Zukunft:

Dies ist Basis und Anlass für eine neuaufgelegte Studie (NCT03110744), unter Führung des Nationalen Tumor Zentrums in Heidelberg (NCT; Prof. Schlenk und Prof. Fröhling) diese neue Therapie in der Klinik am Patienten zu überprüfen.

Publication History

Publication Date:
18 April 2018 (online)