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DOI: 10.1055/s-0038-1645899
Die Wirkung des konjugierten Antimetabolit-Wirkstoffes 5-FdU-ECyd auf platinresistente Ovarialkarzinomzellen in vitro
Publication History
Publication Date:
11 April 2018 (online)
Einleitung:
Eine Resistenz gegenüber platinbasierter Chemotherapie stellt eine große klinische Herausforderung für die Behandlung des Ovarialkarzinoms dar. Daher ist die Erforschung innovativer Therapiestrategien von großem Interesse. Unser therapeutischer Ansatz basiert auf zwei chemotherapeutischen Substanzen, dem 2'-deoxy-5-fluorouridine (5-FdU) und dem 3'-C-ethynylcytidine (ECyd), die zu einer sog. „Prodrug“, dem 5-FdU-ECyd, konjugiert sind. Diese Substanz wird in Form einer inaktiven Form aufgenommen, dann jedoch intrazellulär in zwei aktive zytostatische Komponenten metabolisiert. Das Ziel dieser Studie war, die Wirkung von 5-FdU-ECyd auf platinresistente Ovarialkarzinomzellen zu untersuchen.
Methoden:
Die Charakterisierung von 5-FdU-ECyd behandelten platin-resistenten Ovarialkarzinomzellen wurde mittels zellbiochemischen in vitro Assays und mittels RNA-Sequencing realisiert.
Ergebnisse:
Bereits im nanomolaren Konzentrationsbereich zeigte die 5-FdU-ECyd Behandlung von Ovarialkarzinomzellen einen starken Rückgang der Zellviabilität. Diese Beobachtung war unabhängig von dem Platinresistenzstatus der Zellen und ging mit der Formierung von DNA-Doppelstrangbrüchen und einer Apoptoseinduktion einher. Ferner inhibierte 5-FdU-ECyd das klonogene und spheroidale Wachstum von platinresistenen Ovarialkarzinomzelllinien und verringerte die Migrationskapazität. Eine Transkriptomanalyse zeigte, dass, unabhängig vom Platinresistenzstatus, zahlreiche Signalwege durch 5-FdU-ECyd beeinflusst werden, die in Apoptose und RNA-Metabolismus involviert sind. Ferner ergab sich die Schlussfolgerung, dass 5-FdU-ECyd die klassischen Signalkaskaden der Platinresistenz umgeht.
Fazit:
Zusammenfassend liefert diese Arbeit Einblicke in den Wirkmechanismus von 5-FdU-ECyd und propagiert eine 5-FdU-ECyd Monotherapie als eine mögliche therapeutische Option für das platinresistente Ovarialkarzinom, die es in künftigen in vivo Studien zu validieren gilt.