Kolorektales Karzinom: neue Therapieoption durch Checkpoint-Inhibitoren an Hand eines Fallbeispiels

Hintergrund:

Das colorektale Karzinom (CRC) ist in westlichen Ländern der dritthäufigste Krebs und für ca. 700.000 Todesfälle/Jahr verantwortlich. Ca. 85% der Darmkrebserkrankungen sind sporadisch, ca. 15% der Fälle sind familiär oder erblich bedingt. Erblich bedingte CRC-Fälle sind häufig mit Syndromen verbunden, hier z.B. Lynch-Syndrom (HNPCC) oder einer FAP. 2 – 3% der CRC-Fälle sind HNPCC's mit Keimbahnmutation in den DNA Mismatch-Reparaturgenen (MMR). Ca. 84% aller CRCs sind mit einer chromosomalen Instabilität assoziiert. Diese Tumore entstehen im Rahmen der Adenom-Karzinom-Sequenz mit inaktivierenden Mutationen oder Verlust des APC-Tumorsuppressorgens. Häufig finden sich hier auch Mutationen für KRAS, SMAD4, PIK3CA. Diese Tumore sind Mikrosatelliten-stabil (MSS) und häufiger linksseitig. Ca. 15% aller CRCs sind mit einer hohen chromosomalen Instabilität (MSI-H) assoziiert. Diese Tumore sind auf Grund eines defekten Reparaturgens (13%) oder einer DNA-Polymeraseablesemutation (3%) hypermethyliert. Das Mismatch-Reparatursystem besteht aus 6 Proteinen (MutL, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6 und PMS1) und den korrespondierenden Genen. Mutationen in den Genen, die für die Erkennung der „fehlerhaften“ DNA verantwortlich sind, führen zu einer Akkumulation der fehlerhaften DNA und damit zu MSI-High. Nicht-reparierte Mikrosatellitenveränderungen führen über den „MSI-Signalweg“ dann zur Karzinomentstehung. CRCs sind MSI-H und Funktionsverlust von MLH1-Proteinen durch eine Hypermethylation des MLH1-Promoters. Mehr als 95% der sporadischen MSI-H CRCs sind mit einer MLH1-Hypermethylation assoziiert. 60% zeigen eine BRAF-Mutation (V600E), diese dann ausschließlich mit einer KRAS-Mutation. Diese schließt dann auch ein Lynch-Syndrom aus. Sporadische MSI-H Karzinome entstehen über den „sessil-serratierten Adenom-Karzinom-Signalweg“ (Marginean, Arch Pathol Lab Med. Vol 142, Jan. 2018). Im Mai 2017 hat die FDA Pembrolizumab, einen PD-1 Inhibitor, für metastasierte MSI-H oder MMR-defiziente solide Tumore, unabhängig von der Tumorlokalisation und der Histologie, zugelassen.

Wir berichten hier über einen 40-jährigen Patienten, der sich im Mai 2017 in der Notaufnahme mit akut einsetzenden und stärksten abdominalen Beschwerden vorstellte. In der übrigen Vorgeschichte ist eine Colitis ulcerosa, ED vor ca. 20 Jahren, erwähnenswert. Die letzte Coloskopie war vor ca. 10 Jahren. Aktuell Therapie mit Prednisolon und Mesalazin seit 1/17. Unter dem Bild eines akuten Abdomens bei CU erfolgte die Aufnahme und weitere Diagnostik. Im CT ergab sich eine Wandverdickung des rechten Colons mit entzündlicher Induration des Mesenterialfettes und lokoregionaler Lymphadenopathie, vereinbar mit einer akuten Colitis bei bekannter Colitis ulcerosa. Kein Nachweis einer Perforation. In der nachfolgenden Coloskopie fand sich im c. asc. eine passierbare relative Stenose bei massiver entzündlicher Aktivität mit Schleimhautschwellung und Fibrinbelägen, teils auch ein nekrotischer Schleimhautaspekt. Histologisch zeigten sich Zellen eines niedrig differenzierten Karzinoms (nächstliegend Adenokarzinom G3), wobei das Immunprofil nicht typisch für ein Kolonkarzinom war. Es erfolgte die laparoskopisch-onkologische Hemikolektomie re. und die anschl. molekularpatholog. Untersuchungen ergaben ein MSI-H Kolonkarzinom, vom seltenen Subtyp eines adenosquamösen Karzinoms mit zusätzlicher für Kolonkarzinome seltener, sog. PIK3-Kinase-Mutation, ohne Nachweis einer KRAS, NRAS oder BRAF-Mutation. Abschließend pT3 (gedeckte Perforation), L1, V1, R0, pN2b (7/37), pM1 (Schleimhautmetastase aboral im Kolon, ebenfalls vollständig entfernt), Malignitätsgrad: G3. Es folgte dann eine adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX4. Hierunter kam es nach 4 Zyklen zum Nachweis von 3 Leber- und einer großen paraaortalen LK-Metastase. Nach ausführlicher Diskussion wurde, basierend auf den Daten von Le et al. eine Therapie mit Pembrolizumab beantragt und nach Bewilligung im August 2017 begonnen. Nach 4 Zyklen zeigte sich ein mixed response, nach 8 Zyklen ein gutes partielles Ansprechen.

Zusammenfassung:

Für die Sonderform der MSI-H-Patienten steht mit den neuen Checkpoint-Inhibitoren eine hocheffiziente Therapie zur Verfügung.