Etablierung eines Mausmodells für das akut-auf-chronische Leberversagen

Einleitung:

Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLV) ist ein hochrelevantes Krankheitsbild, an dessen Entstehung fehlregulierte hepatische und systemische Entzündungsreaktionen beteiligt sind. Klinisch zeigt sich eine akute schwerwiegende Verschlechterung der Leberfunktion mit begleitendem Versagen extrahepatischer Organe. Bisher sind keine zielgerichteten Therapieoptionen verfügbar.

Ziele:

Entwicklung eines Mausmodells für das ACLV zur Evaluation von zielgerichteten Therapieoptionen.

Methodik:

Bei BL6-Mäusen mit einer chronischen Lebererkrankung auf dem Boden einer Autoimmunhepatitis (CYP2D6-induziert) wurde ein zusätzlicher akuter Leberschaden (Paracetamol i.p. oder Stuhlsuspension i.p.) ausgelöst. Serum und Gewebe wurden zu definierten Zeitpunkten entnommen sowie zusätzlich Lymphozyten isoliert. Im Serum erfolgte die Bestimmung von ALT und IL-6, während an den Geweben immunhistochemische Färbungen durchgeführt wurden.

Ergebnisse:

BL6-Mäuse mit einer chronischen Leberschädigung entwickeln im Vergleich zu naiven Tieren nach Induktion einer zusätzlichen akuten Leberschädigung sowohl einen höheren Leberschaden (ALT 12h: Paracetamol vs. ACLV p = 0,0046; ALT 24h: Sepsis vs. ACLV p = 0,0009; nekrotische Fläche: Paracetamol vs. ACLV p = 0,047) als auch eine höhere systemische Inflammation (IL6 24h: Sepsis vs. ACLV p = 0,038, Paracetamol vs. ACLV p = 0,2366). Beim Vergleich der Serumlymphozytenpopulationen zwischen Zirrhose und ALCV durch Paracetamol zeigt sich beim ACLV eine erniedrigte Frequenz der CD4- (p = 0,0095) und CD8-T-Zellen (p = 0,0095). Bei Mäusen mit einem ACLV durch Paracetamol zeigt sich histologisch eine relevante Nierenschädigung am distalen Tubulus.

Abb. 1: (1) Serum-ALT (2) IL-6 (3) Nierenhistologie (4) Serumlymphozytenpopulationen Tiermodell und Mensch

Schlussfolgerung:

Im hier präsentierten Mausmodell für das ACLV zeigt sich im Vergleich zur akuten Schädigung ein progredienter Leberschaden, eine erhöhte systemische Inflammation, eine Immundysfunktion sowie ein Nierenschaden. An diesem Mausmodell können zukünftig Therapieoptionen für das ACLV untersucht werden.