Myeloides Calcineurin fördert die intestinale Tumorentwicklung durch STAT3-abhängige epitheliale Expression von Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Einleitung:

Kolorektale Adenome und Karzinome (KRKs) weisen eine Störung der Darmbarriere auf, die eine Translokation von Bakterien in das Tumorgewebe ermöglicht. Dies ist verbunden mit einer Aktivierung entzündungsassoziierter, onkogener Signalwege auf der Ebene des intestinalen Epithels, wie beispielsweise des inflammatorischen Calcineurin und Nuclear factor of activated T cells (NFAT)-Signalweges, die das Tumorwachstum aktiv fördern.

Ziele:

Da Calcineurin und NFAT auch in myeloiden Tumor-infiltrierenden Zellen exprimiert werden, untersuchten wir potentielle synergistische Effekte von epithelialem und myeloidem Calcineurin in der intestinalen Tumorentstehung.

Methodik:

Mäuse mit konditionaler Deletion von Calcineurin und NFAT in myeloiden Zellen wurden im Modell genetisch-induzierter (Apc ^{Min /+}) intestinaler Tumore untersucht.

Ergebnisse:

Untersuchungen im Mausmodell zeigten eine Mikrobiota-abhängige Aktivierung von Calcineurin und NFAT in myeloiden Tumor-infiltrierenden Zellen. Genexpressionsanalysen und funktionelle Studien konnten zeigen, dass die intestinale Mikrobiota in Calcineurin- und NFAT-abhängiger Weise die Transkription von IL-6 in Tumor-infiltrierenden myeloiden Zellen fördert. IL-6 wiederum führte zur Aktivierung von STAT3 auf Ebene des intestinalen Epithels und zur Expression von STAT3-Zielgenen, die die Tumorproliferation förderten und den Zelltod inhibierten. Während Tiere mit myeloider Deletion von Calcineurin daher eine reduzierte IL-6-Expression und ein reduziertes Tumorwachstum aufwiesen, führte die Gabe von rekombinantem IL-6 zur Normalisierung des Tumorwachstums in diesen Tieren. Neben diesen direkten Effekten auf Tumorzellen regulierte myeloides Calcineurin in STAT3-abhängiger Weise auch die Expression von Checkpoint-Inhibitoren auf Ebene des intestinalen Epithels, was mit einer verminderten Aktivierung und Infiltration von zytotoxischen T-Zellen verbunden war.

Schlussfolgerung:

Myeloides Calcineurin und NFAT fördern das intestinale Tumorwachstum durch Zytokin-abhängige direkte Effekte auf das Tumorepithel und durch Steuerung der epithelialen Expression von Checkpoint-Inhibitoren und Blockade der anti-tumoralen Immunantwort.