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DOI: 10.1055/s-0038-1668746
Expression des EWS/FLI-1 Onkogens in pankreatischen Azinuszellen führt zur einer Ausbreitung von Adipozyten im Pankreas
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
13. August 2018 (online)
Einleitung:
Ewing Sarkome (EWS) sind bösartigen Tumoren, die entweder vom Knochen oder vom Weichgewebe ausgehen. Die EWS-Fälle weisen bestimmte Chromosomenveränderungen auf, an denen das EWS-Gen auf Chromosom 22 beteiligt ist. In den meisten Fällen liegt eine Translokation zwischen dem EWS-Gen und dem ETS-Familien Gen Friend Leukemia Insertion (FLI1) auf Chromosom 11 vor. Das Onkofusionsprotein EWS/FLI1 hat die DNA-bindende Fähigkeit von FLI-1 aber wird von dem Promotor des EWS-Gens reguliert. Es wurde bereits gezeigt, dass EWS/FLI1 zur Transformation der Zellen des Knochenmarks oder mesenchymaler Vorläuferzellen führt, und für die Tumorentwicklung eine entscheidende Rolle spielen kann.
Ziele:
Das Ziel dieser Arbeit war, die Auswirkung der chromosomalen Translokation sowie des EWS/FLI1 Onkofusionsproteins auf pankreatischen Erkrankungen zu untersuchen.
Methodik:
Um die Rolle von EWS/FLI1 Onkofusionsprotein in pankreatischen Zellen zu charakterisieren, haben wir eine knock-in Mauslinie ROSA26 EWS/FLI1 mit der Ptf1-cre Transgenlinie, in der die Cre-Rekombinase im prepankreatischen Entoderm und Vorläuferzellen sowie in exokrine Pankreas-Zellen exprimiert wird, gekreuzt. Die ROSA26 EWS/FLI1 Linie enthält eine Lox-Stop-Lox (LSL) Sequenz. Unter Anwendung des Cre/loxP-Rekombinationssystems wird die gezielte Expression von EWS/FLI1 in Pankreaszellen erreicht.
Ergebnis:
Die pankreatische Expression von EWS/FLI1 allein ist für die Krebsentstehung nicht ausgereichend (Beobachtung bis zu 18-Monaten). Dahingegen führt die pankreatische Expression des Onkofusionsproteins zu einer Anreicherung von adipose differentiation-related proteins (ADRP, perilipin 2)-positive Fettzellen, so dass fast das ganze exokrine sowie endokrine Zellkompartiment durch Adipozyten ersetzt wird.
Schlussfolgerung:
Das EWS/FLI-1 Onkofusionsprotein kann das Differenzierungsprogramm der Zellen modulieren. Im Pankreas, kann die Expression von EWS/FLI-1 zu einer Adipogenese der pankreatischen Vorläuferzellen führen, anstatt zur Differenzierung in exokrine Pankreaszellen. Zwar konnten wir keine Tumorentwicklung durch die EWS/FLI-1 Expression im Pankreas nachweisen, jedoch ist es möglich, dass EWS/FLI-1 durch die Störung des zellulären Differenzierungsprogramms die Tumorentwicklung beeinflusst.