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DOI: 10.1055/s-0038-1668936
Hepatozellulärer Replikationsstress und DNA-Doppelstrangbrüche durch Schistosoma mansoni Infektion im Hamster-Modell
Publication History
Publication Date:
13 August 2018 (online)
Einleitung:
Bei einer S. mansoni-Infektion werden Eier produziert, die sich in den Sinusoiden der Leber festsetzen und dort zur Granulombildung führen. Weltweit stellt die durch Schistosomiasis induzierte chronische Leberschädigung eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Lebererkrankungen dar. In Voruntersuchungen konnte gezeigt werden, dass in Hepatozytenkernen in unmittelbarer Granulomnähe eine Aktivierung des für die HCC-Entwicklung essentiellen Protoonkogens c-Jun stattfindet. Da c-Jun ein bekannter Schlüsselregulator bei der Hepatozytenproliferation ist, war das Ziel unserer Studie, Downstream-Moleküle in den Leberzellen infizierter Hamster zu untersuchen.
Methoden:
In den Lebern S. mansoni(⚥)-infizierter Hamster wurden mittels Immunhistochemie und Western Blot die Expression, Lokalisation und Aktivierung der Proliferationsmarker MCM2, PCNA und Ki67 analysiert. Dieselben Analysen wurden auch mit γ-H2AX durchgeführt. Als Kontrollen dienten Lebern von eingeschlechtlich infizierten Hamstern, bei denen keine Eier synthetisiert werden können.
Ergebnisse:
In Hepatozyten zweigeschlechtlich infizierter Hamster wurde die nukleäre Translokation von MCM2, PCNA und Ki67 in c-Jun+ Hepatozyten im Umfeld der Granulome eindeutig detektiert. Mittels Western Blot und densitometrischer Auswertung zeigte sich bei diesen Tieren eine signifikant höhere hepatische Expression von MCM2, sowie PCNA. Ebenso konnte die Phosphorylierung von γ-H2AX in Hepatozytenkernen mit deutlicher c-Jun Aktivierung nachgewiesen werden. In Lebern der Kontrolltiere lagen weder Granulome noch erhöhte Proliferationsmarker vor.
Schlussfolgerung:
Die Ergebnisse legen nahe, dass die von S. mansoni-Eiern sezernierten Komponenten neben der permanenten Aktivierung des Protoonkogens c-Jun hepatozellulären Replikationsstress sowie DNA-Doppelstrangbrüche verursachen. Durch die Aufklärung molekularbiologischer Zusammenhänge zwischen den sezernierten Faktoren und der dadurch entstehenden genomischen Instabilität ist es möglich, der Pathophysiologie des HCC im Kontext einer Coinfektion mit Schistosomen näher zu kommen. Perspektivisch könnten sich aus unseren Erkenntnissen neue therapeutische Konzepte zur Behandlung von Schistosomiasis und Folgeerkrankungen, wie dem Hepatozellulären Karzinom, entwickeln.