Die Genotypisierung zirkulierender Tumor-DNA bei Patienten mit Gallenwegskarzinomen zeigt diagnostische und prognostische Informationen

Einleitung:

Gallenwegskarzinome (biliary tract cancer, BTC) zeigen eine zunehmende Inzidenz und sind mit einer hohen Mortalität assoziiert. Die histologische Diagnose ist wegen schlechter Zugänglichkeit für die Biopsie häufig schwierig. Nichtinvasive Therapiemonitoringtools sind nicht etabliert.

Ziele:

Entwicklung einer nichtinvasiven Methodik zur Untersuchung der tumorspezifischen molekularen Signatur des BTC für Diagnostik und Therapiemonitoring.

Methodik:

Blut- und Tumorgewebeproben von 24 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BTC wurden prospektiv gesammelt und retrospektiv ausgewertet. DNA aus Tumorgewebe und entsprechende zirkulierende Tumor DNA (ctDNA) wurden einer gezielten Resequenzierung von 15häufig in BTC mutierten Genen unterzogen (TP53, KRAS, ARID1A, BAP1, PBRM1, PIK3CA, SMAD4, FBXW7, IDH1, BCL2, BRAF, CDKN2A, ERBB2, IDH2, NRAS). Die Befunde wurden mit klinischen und bildgebenden Daten verglichen.

Ergebnis:

24 therapienaive Patienten mit histologisch bestätigtem BTC wurden in die Analysen einbezogen. Die Mutationskonkordanz zwischen ctDNA- und Tumorgewebsanalyse betrug insgesamt 74%, für die Subgruppe der intrahepatischen Tumoren sogar 92%. Die mittlere Allelfrequenz der Varianten (VAF) im Tumorgewebe war signifikant höher als in ctDNA (p = 0,0291). Im Gegenzug war die Sequenziertiefe für ctDNA etwa doppelt so hoch wie für Gewebeproben, was den Nachweis von Varianten in ctDNA ermöglichte. Die VAF in ctDNA zum Zeitpunkt vor Therapiebeginn korrelierte signifikant mit der Tumorlast (p = 0,0433). Interessanterweise korrelierte die VAF vor Therapie für intrahepatische BTC signifikant mit dem progressionsfreien Überleben (p = 0,0288). Bei 36% der therapienaiven Patienten veränderte sich das Mutationsprofil während der Chemotherapie.

Schlussfolgerung:

Die genetische Landschaft von BTC ist in ctDNA abgebildet, insbesondere bei intrahepatischem BTC. In dieser Subgruppe war auch die VAF in ctDNA zum Zeitpunkt vor Therapiebeginn von prognostischer Bedeutung. Zusätzlich fanden wir Hinweise auf Tumorevolution in einem relevanten Teil der analysierten BTC-Patienten unter Chemotherapie. Insgesamt kann die ctDNA-Analyse in BTC die Diagnose, die Prognose und die Anpassung therapeutischer Strategien unterstützen.