Charakterisierung von optimierten Imidazolderivaten als CK1-delta spezifische Inhibitoren

Einleitung und Ziele:

Das Pankreaskarzinom ist einer der aggressivsten Krebsarten, gegen das bis jetzt noch keine effizienten Therapien zur Verfügung stehen [1]. Daher ist es dringend notwendig, neue therapeutische Zielmoleküle zu entdecken und gegen diese gerichtet neuen Zielmoleküle Inhibitoren zu entwickeln. Mitglieder der CK1 Familie sind in unterschiedlichen Krebsarten oft dereguliert und tragen daher zur Tumorentwicklung und -progression bei, so auch beim Pankreaskarzinom [2 – 3]. In dieser Studie wurden neue CK1 Inhibitoren identifiziert und weiterentwickelt, sowie deren Effekten auf das Wachstum von pankreatischen Krebszelllinien charakterisiert.

Methodik:

In vitro Kinase assays wurde durchgeführt, um die IC₅₀-Werte der Imidazolderivate für CK1 delta zu bestimmen. MTT Zellviabilität Assays von pankreatischen Zellinien (Colo357 und Panc89) wurden durchgeführt, um die EC₅₀-Werte von CK1 Inhibitoren zu ermitteln. Das Migrationspotenzial der Zellen wurde in An- und Abwesenheit der identifizierten Inhibitoren mithilfe des „Scratch Assays“ untersucht.

Ergebnisse:

In dieser Studie berichten wir über der Charakterisierung von optimierten Imidazolderivaten als hoch effiziente ATP-kompetitive CK1delta Inhibitoren. Die optimierten Imidazolderivate wurden in in vitro Kinaseassays untersucht. Hierbei zeigte sich, dass sie selektiv CK1delta im unteren nanomolaren Bereich inhibieren. Interessanterweise zeigten diese Inhibitoren teilweise eine höherer Affinität zu CK1delta Mutanten als zu der Wildtyp. Auf zellulärer Ebene zeigte sich, das die ausgewählten Inhibitoren die Zellviabilität und Zellmigration von pankreatischen Tumorzellininen hemmen.

Schlussfolgerung:

Die optimierten Imidazolderivate zeigten in vitro Kinaseassays eine höhere Wirksamkeit gegenüber CK1delta als zu anderen CK1 Isoformen. Zudem hemmten sie das Wachstum von pankreatischen Zelllinien. Die neuen Inhibitoren besitzen ein hohes therapeutisches Potential und können daher Anwendung in neuen personalisierten Therapiekonzepten finden. Insbesondere bei der Behandlung von Tumoren mit CK1delta Mutationen könnte sich ein breiteres Therapiefenster ergeben.

[1] Kleeff, et al. (2016). Primer.

[2] Brockschmidt et al. (2008). Gut.

[3] Knippschild et al. (2014). Frontiers in Oncology.