In-situ Omics Analyse zeigt Zonierungsverlust in der Leberzirrhose

Die metabolische Zonierung der Leber und deren Regulation wurde in den letzten Jahrzehnten intensiv erforscht. Das Hauptaugenmerk der meist an Tiermodellen durchgeführten Versuche lag dabei vor allem auf dem gesunden Organ. Insbesondere die sogenannten omics-Methoden führten hierbei zu bahnbrechenden Ergebnissen. Trotzdem die Leberzirrhose eine der wichtigsten Erkrankungen westlicher Länder darstellt, ist es bisher nicht gelungen eine Zonierung in diesem fortgeschrittenen Stadium unter Nutzung dieser Techniken zu analysieren.

Wir präsentieren hiermit die erste genomweite Analyse des Transkriptoms periportaler, intermediärer und perizentraler Hepatozyten, welche aus humanen Lebern verschiedener Krankheitsstadien isoliert wurden. Dazu kombinierten wir die beiden innovativen Methoden der Laser-Mikrodissektion und der whole-genome RNA-Sequenzierung.

Unsere Resultate zeigen den kompletten Verlust der funktionellen Heterogenität der Hepatozyten und damit der portozentralen Zonierung des Leberläppchens. Die graduiert differenzielle Transkription proteincodierender mRNA zwischen Portalfeld und Zentralvene ist vollständig kompromittiert. Dies betrifft auch die Schlüsselenzyme zahlreicher zentraler Stoffwechselwege wie z.B. die Glutaminsynthetase und liegt im Verlust einst zonierungsinduzierender Signalwege begründet. Die Deregulation des Wnt-Signalwegs vermag eine der Hauptursachen des Verlusts perizentraler Expressionsmuster zu sein und führt zu einer Portalisierung der Hepatozyten in der Leberzirrhose.

Abb. 1: Portalisierung: Zirrhotische Hepatozytenexpression entspricht periportalen Zellen der Kontrollen

Zusammenfassend führen unsere Daten zu einem tiefer greifenden Verständnis über die Deregulation und den Verlust der Leberzonierung sowie deren weitreichenden Konsequenzen im Endstadium der chronischen Lebererkrankung, welche letztendlich zum Versagen des Organs beitragen.