Adaptive NK-Zellen limitieren die antitumorale NK-Zellaktivität in Patienten mit HBV-assoziiertem Hepatozellulärem Karzinom

Einleitung:

Die chronische HBV Infektion ist die häufigste Ursache für das HCC, ein weltweites Gesundheitsproblem mit nur limitierten Behandlungsoptionen. Antitumoral wirksame NK-Zellen machen 40% der lebereigenen Immunzellen aus und sind somit ein potenzielles Ziel für neue Immuntherapien. Das humane NK-Zellrepertoire besteht u.a. aus konventionellen und adaptiven NK-Zellen, die sich in Phänotyp und Effektorfunktionen unterscheiden. Adaptive NK-Zellen liegen in erhöhten Frequenzen bei HCMV Seropositivität vor, welche häufig auch bei HCC Patienten besteht.

Ziele:

Der Einfluss des HCC auf das NK-Zellrepertoire und auf dessen antitumorale Aktivität mit Fokus auf adaptiven NK-Zellen wurde untersucht, da ein genaues Verständnis der antitumoralen Aktivität der heterogenen NK-Zell-Populationen zur erfolgreichen Entwicklung NK-Zell-basierter immuntherapeutischer Ansätze führt.

Methoden:

Unter Berücksichtigung des HCMV Status wurden zirkulierende NK-Zellen von 52 HCC-Patienten, 33 Patienten mit Zirrhose und 36 gesunden Spendern phänotypisch und funktionell auf die Stimulierbarkeit durch Zytokine, die Antitumoraktivität und die immunregulatorischen Eigenschaften der konventionellen und adaptiven NK-Zellen analysiert. Die Merkmale adaptiver NK-Zellen wurden zudem in 5 HCC-Patienten zwischen HCC-Läsionen, tumorfreiem Lebergewebe und dem peripheren Blut verglichen.

Ergebnisse:

Adaptive NK-Zellen wurden im peripheren Blut, in tumorfreiem Lebergewebe und in HCC-Läsionen nachgewiesen, wobei es sich bei den intrahepatischen adaptiven NK-Zellen v.a. um infiltrierende und nicht um gewebeständige NK-Zellen handelte. Der ähnlichen Phänotyp adaptiver NK Zellen zwischen HCC Patienten und Kontrollkohorten zeigt, dass das Tumormilieu nur wenig Einfluss auf die Eigenschaften der untersuchten NK-Zell-Populationen hat. Patienten mit HBV-assoziierten HCC zeigten eine erhöhte Frequenz an adaptiven NK-Zellen. Dies ist relevant, da adaptive NK-Zellen im Vergleich zu konventionellen NK-Zellen eine reduzierte Antitumoraktivität aufwiesen.

Fazit:

Adaptive NK-Zellen, die vermehrt im Kontext einer HBV-Infektion auftreten, limitieren die antitumorale Aktivität der NK-Zellen bei HCC Patienten und sollten daher bei der Entwicklung von NK-Zell-basierten Immuntherapien berücksichtigt werden.