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DOI: 10.1055/s-0039-1695334
Persistenz von HCV Resistenz-assoziierten Substitutionen in NS3, NS5A und NS5B nach einem DAA Therapieversagen
Publication History
Publication Date:
13 August 2019 (online)
Einleitung:
Eine Therapie der chronischen Hepatitis C Virus (HCV) Infektion mit direkt antiviral wirksamen Substanzen (DAAs) ist hoch wirksam. Ein Therapieversagen ist bei den meisten Patienten mit der Selektion von Resistenz-assoziierten Substitutionen (RASs) assoziiert. Die Persistenz von RASs ist weitgehend unbekannt und ist von Bedeutung für eine Retherapie insbesondere in Ländern ohne verfügbare Multitarget Therapie-Optionen. In dieser Studie wurde die Langzeitkinetik von RASs in den HCV Genotypen (GT) 1 und 3 nach einem DAA Therapieversagen untersucht.
Methodik:
Es wurden Proben von 965 Patienten mit einem DAA Versagen in der Europäischen Resistenzdatenbank untersucht. Für die aktuelle Studie wurden Proben von 570 Patienten mit einem dokumentierten Probendatum zum Therapieende (EOT, end of treatment), darunter sequentielle Proben von 166 Patienten, analysiert. Die HCV NS3, NS5A und NS5B Gene wurden populationsbasiert sequenziert und RASs mit einer > 2-fach erhöhten EC50 analysiert.
Ergebnisse:
Patienten hatten ein virologisches Versagen nach grazoprevir/elbasvir (n = 36, 6%), simeprevir/sofosbuvir (SOF) (n = 44, 8%), 3D (paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir, n = 80, 14%), ledipasvir/SOF (n = 227, 40%), daclatasvir/SOF (n = 110, 19%), velpatasvir/SOF (n = 59, 10%) oder glecaprevir/pibrentasvir (n = 14, 3%). Zum Therapieende waren NS3 RASs bei 77% der Proteaseinhibitor-erfahrenen Patienten mit GT1 nachweisbar und wurden nach follow-up (FU) Monat 12 nur noch bei 35% detektiert, beim GT3 fielen NS3 RASs von 50% auf 20% ab. Bei NS5A Inhibitor-erfahrenen Patienten mit GT1 oder 3 waren zu EOT RASs bei > 90% vorhanden. Nach FU Monat 24 blieben RASs beim GT1b und GT3 stabil, während beim GT1a die Häufigkeit auf 71% leicht sank. NS5B nicht-nukleosidische RASs nahmen beim GT1a von 60% zu EOT auf 27% nach FU Monat 12 ab, während RASs beim GT1b auf einem stabilen Level von > 90% blieben. Bei SOF-erfahrenen Patienten waren nukleosidische RASs in NS5B sehr selten und S282T wurde nur bei einzelnen Patienten mit GT3 zu FU Monat 3 detektiert (< 3%).
Schlussfolgerung:
Die Häufigkeit von NS3 RASs nahm nach Therapieende bei allen Genotypen schnell ab. Hingegen blieben NS5A RASs beim GT1b und GT3 auch nach FU Monat 24 stabil, während diese beim GT1a leicht abfielen.