Die Calcineurin-abhängige Regulation der zytotoxischen T-Zell-Antwort in der intestinalen Tumorentwicklung

Einleitung:

Calcineurin (Cn) ist eine Phosphatase mit zentralen Funktionen im Immunsystem. Die Blockade von Cn wird daher zur therapeutischen Immunsuppression genutzt. Das ist jedoch verbunden mit einer erhöhten Inzidenz von Malignomen wie dem kolorektalen Karzinom (CRC). Eigene Untersuchungen zeigten, dass die Deletion von Calcineurin in intestinalen Epithelzellen und myeloiden Zellen im Tiermodell überraschenderweise die intestinale Tumorentwicklung hemmt und nicht fördert. Es stellte sich daher die Frage, ob onkogene Effekte der systemischen Cn-Blockade auf der Inhibition einer protektiven, Calcineurin-abhängigen T-Zell-Antwort beruhen.

Ziele:

Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung der Rolle von Calcineurin in der Regulation der T-Zell-Antwort in intestinalen Tumoren.

Methodik:

Es wurden Mäuse mit konditionaler Deletion von Cn und Nuclear factor of activated T cells (NFAT) in T-Zellen generiert und in einem Modell genetisch induzierter intestinaler Tumore (ApcMin-Mäuse) untersucht.

Ergebnisse:

Mäuse mit T-Zell-spezifischer Cn-Deletion wiesen im Vergleich zu Wildtyp-Tieren eine erhöhte Zahl und Größe intestinaler Tumore auf. Mechanistisch zeigte sich, dass intestinale Tumore von Mäusen mit Cn-Deletion im Vergleich zu Tumoren von Wildtyp-Tieren einen reduzierten Tumorzelltod aufwiesen. In Einklang hiermit ging die Deletion von Cn in T-Zellen mit einer reduzierten Perforin-Expression in Tumoren einher. Diese Daten deuten auf eine zentrale Rolle von Calcineurin in der Regulation der Effektorfunktion zytotoxischer T-Zellen hin. Der primäre Mediator von Cn sind Transkriptionsfaktoren der NFAT-Familie (NFATc1/c2/c3/c4). Die Analyse tumor-infiltrierender T-Zellen zeigte dabei eine fast ausschließliche Expression von NFATc1 in tumor-infiltrierenden T-Zellen. Überraschenderweise zeigten Mäuse mit T-Zell-spezifischer Deletion von NFATc1 jedoch einen gegensätzlichen Phänotyp mit einer reduzierten Zahl und Größe intestinaler Tumore. Die Tumor-inhibierenden Effekte von Cn wurden somit nicht durch NFAT vermittelt.

Schlussfolgerung:

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die erhöhte Inzidenz von CRCs unter therapeutischer Cn-Blockade durch Inhibition zytotoxischer T-Zellen vermittelt wird.