FOXO3-Inhibition zur Sarkopenietherapie

Einleitung Der Verlust muskulären Gewebes (Sarkopenie) stellt eine gravierende Herausforderung im Rahmen von Tumorerkrankungen, neurologischen Leiden und im Alter dar. Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit Muskelverlust die FOXO3-Level erhöht waren. Die verursachende Krankheit setzt in Bezug auf muskuloskelettale Funktionen einen Teufelskreis aus Immobilität, Adipositas, Häufung von Stürzen und Verlust der Lebensqualität in Gang, welcher oftmals bis zum Tod führt. Die letzten Jahre haben zur Aufdeckung einiger molekularer Regelkreise der Sarkopenie geführt.

Methode Zunächst soll in der Muskelzellkultur die FOXO3-Expression in vitro reduziert werden. Eine Technik, um gezielt in diese Regelkreise eingreifen zu können, sind neben Lipofectamine-Transfektionen mit small interfering RNA (siRNA) auch die Adeno-assoziierten Viren (AAVs), die als Carrier für siRNA zur therapeutischen und zielgerichteten Hemmung der Genexpression genutzt werden können.

Ergebnisse In der murinen Muskelzellkultur (C2C12) ist es gelungen, einen temporären Knockdown von FOXO3 auf mRNA-Ebene mittels Lipofectamine-Transfektion zu erreichen. Morphologische Änderungen ließen sich dabei nicht erreichen, der Effekt war auf drei Tage begrenzt. AAVs mit siRNA gegen FOXO3 werden derzeit hergestellt.

Diskussion Mittels AAVs soll ein lang anhaltender Knockdown von FOXO3-mRNA-Leveln erreicht werden, der im Zellkultur- und schließlich sarkopenen Tiermodell therapeutisch genutzt werden kann.

Keywords Sarkopenie, FOXO3, Gentherapie, siRNA, AAV

Korrespondenzadresse Dominik Saul, Georg-August-Universität Göttingen, Klinik für Unfallchirurgie, Orthopädie und Plastische Chirurgie Robert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingen, Deutschland,

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