Bedeutung der Sequenzierung in der Diagnostik der ALK-Translokation

In etwa 2% der metastasierten bronchogenen Adenocarcinomen ist eine EML4-ALK-Translokation die ursächliche Treibermutation, die auf Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) anspricht. Deshalb ist die Bestimmung der ALK-Translokation vor Therapiebeginn bei diesen Patienten obligat. Standard der Testung ist weiterhin die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Diese ist jedoch nicht in der Lage, die Varianten oder aber Resistenzmutationen nachzuweisen.

Bei einer 57- jährigen Patientin war im Vorjahr ein beidseits pulmonal und mediastinal metastasiertes bronchogenes Adenocarcinom mit einer ALK-Translokation, sowohl in Immunhistochemie als auch FISH, diagnostiziert worden. Auf Therapie mit Alectinib entwickelte die Patientin innerhalb von 3 Monaten eine weitgehende Vollremission.

Bei einer Kontrolle nach einem Jahr fand sich eine neu aufgetretene Lebermetastase. Histologisch handelte es sich um eine Metastase des bronchogenen Adenocarcinoms mit erneutem Nachweis der ALK-Translokation. Im Gegensatz zur Erstdiagnose erfolgte diesmal die Sequenzierung mittels Next Generation Sequencing (NGS). Hier fand sich einerseits die prognostisch ungünstigere Variante 3 als auch eine Mutation G1202R, die die Resistenz auf Alectinib erklärt. Nachdem bei dieser Resistenzmutation auch Brigatinib nach In-vitro-Daten wenig wirksam ist, erfolgte die Umstellung auf Lorlatinib mit erneuter Remission.

In der retrospektiven Aufarbeitung der Histologie zum Zeitpunkt der Erstdiagnose fand sich die selbe Variante (V3), die G1202R-Mutation war jedoch noch nicht nachweisbar.

Die hervorragende Prognose der TKI-Therapie bei ALK-Translokationen beruht im Wesentlichen auf der prognostisch günstigen Variante 1. Die anderen Varianten, insbesondere V5, ist prognostisch sehr viel schlechter.

Neben der prognostischen Wertigkeit empfehlen wir in Anbetracht der unterschiedlichen Wirksamkeit der verschiedenen ALK-Inhibitoren bezüglich der Translokationsvarianten als auch der Resistenzmutationen die Umstellung der ALK-Diagnostik auf NGS.