Einfluss des CDK4/6-Inhibitors Ribociclib auf die periphere Immunantwort beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom

Zielsetzung Für CDK4/6-Inhibitoren konnten in Untersuchungen an Mausmodellen zusätzlich zur eigentlichen Zellzyklusinhibition positive immunmodulatorische Eigenschaften gezeigt werden. Neben einer Steigerung der Antigenprozessierung und -präsentation kam es in präklinischen Untersuchungen durch CDK4/6-Inhibition unabhängig vom Tumorzell-spezifischem Effekt zu einer Verringerung immunsuppressiver Zellpopulationen wie regulatorischer T-Zellen (Tregs) und zu einer Zunahme von T-Zell-Rekrutierung und -aktivierung. Hier untersuchen wir erstmals die immunmodulatorischen Effekte des CDK4/6-Inhibitors Ribociclib auf periphere Immunzellen im Blut von Mammakarzinompatientinnen.

Material Peripheres Blut von Patientinnen mit fortgeschrittenem HR-positiven, HER2/neu-negativem Mammakarzinom (n = 40), die im Rahmen der RIBECCA-Studie (NCT03096847) Ribociclib in Kombination mit Letrozol erhielten, wird an zwei Zeitpunkten vergleichend untersucht - Baseline und 12 Wochen nach Therapiebeginn.

Methoden Immunzellsubpopulationen wie Tregs, myeloide Suppressorzellen, CD4+-T-Zellen und Subpopulationen zytotoxischer CD8+-T-Zellen (naive T-Zellen, Effektor-, terminal differenzierte und zentrale Memory-T-Zellen) werden mittels Mehrfarben-Durchflusszytometrie analysiert. Zur Untersuchung von immunologisch-relevanten Gensignaturen werden Expressionsanalysen mit mRNA-Profiling (NanoString nCounter^® Technologie) durchgeführt.

Ergebnisse In den bisher analysierten Proben zeigt sich unter der Therapie mit Ribociclib eine Abnahme der Frequenz an Tregs, als entscheidende immunsuppressive Zellpopulation. Zudem kommt es unter Ribociclib als Zeichen der Immunaktivierung zu einer Induktion terminaler Effektorzellen (CD8+ CD57+) und zu einer Abnahme PD-1+ zytotoxischer T-Zellen. Wir werden die Ergebnisse von ca. 27 Patientenproben inklusive der Genexpressionsanalysen präsentieren.

Zusammenfassung Unsere bisherigen Untersuchungen können die in präklinischen Daten postulierten immunmodulatorischen Eigenschaften von CDK4/6-Inhibitoren im humanen System in Bezug auf die periphere Immunantwort bestätigen. Die Ergebnisse leisten einen wichtigen Beitrag für zukünftige Strategien der Kombinationstherapie z. B. von CDK4/6-Inhibition mit Immuncheckpointblockade zur Beeinflussung des immunsuppressiven Tumormileus in der Krebstherapie.

Publication History

Article published online:
24 June 2020