DFNA37 (autosomal dominanter nicht-syndromaler Hörverlust 37) wird durch COL11A1-Varianten verursacht - bestätigender Beweis durch eine neue Spleißvariante

Hörverlust ist eine zunehmende Herausforderung in einer alternden Gesellschaft. Über 50 % der Fälle haben einen genetischen Hintergrund, der autosomal dominant (DFNA), rezessiv (DFNB), X-linked (DFNX) und mitochondrial vererbt wird. Rund 20 % der schwerhörigen Patienten leiden an autosomal dominantem, nicht-syndromalem Hörverlust, welcher die zweithäufigste Ursache darstellt. Die meisten Proteine sind nicht spezifisch für das Innenohr. Mutationen in kodierenden Genen können zu syndromalem Hörverlust führen.

Das autosomal dominant vererbte Marshall-, Stickler-Syndrom Typ II und die autosomal rezessive Fibrochondrogenese sind mit dem COL11A1-Gen (Kollagen Typ XI Alpha 1 Kette) assoziiert. Neben Skelettdysplasie, dysmorphen Merkmalen und variablen Gaumenspalten können diese Erkrankungen auch mit Hörverlust einhergehen. DFNA37 ist ein autosomal dominanter nicht-syndromaler Hörverlustlocus, der kürzlich mit einer neuen Variante im COL11A1-Gen assoziiert wurde.

Wir haben eine Familie (vier Generationen) mit nicht-syndromalem Hörverlust identifiziert. Der Indexpatient zeigte einen nicht-syndromalen, symmetrischen, moderaten, sensorineuralen Hörverlust. Mit einem speziell entwickelten Hochdurchsatz-Sequenzierungspanel (160 hörverlustassoziierte Gene) identifizierten wir eine Variante des COL11A1-Gens. Die in-silico-Analyse der Variante (c.4338+2T > C, p.?, NM_080629.2) verursacht eine Spleißvariante, die die 5'-Spleißstelle im Exon 58 (von 68) delitiert. Dies betrifft ein hoch-konserviertes Nukleotid der Alpha-Kettenregion. Abnormales Spleißen wurde durch Funktionstests in einem in-vitro-Spleißassay bestätigt.

Die hier berichtete zweite Variante untermauert den Beweis, dass COL11A1 für einen autosomal dominanten nicht-syndromalen Hörverlust ursächlich sein kann.

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Article published online:
10 June 2020