Charakterisierung eines neuen spontan-adipösen Mausmodells

Einleitung Monogenetischer Adipositas können Mutationen verschiedener Gene, z.B. MC4 R, Leptin, POMC, Leptinrezeptor, welche eine wichtige Rolle in der Regulation von Hunger und dem Energieverbrauch spielen, zu Grunde liegen. Wir entdeckten in der Rückkreuzung einer C57BL/6 NCrl Mauslinie Nachkommen, welche Adipositas entwickelten und setzten uns zum Ziel dieser Studie die spontane Mutation genauer zu analysieren und zu charakterisieren.

Methoden Die Identifikation der Mutation erfolgte mittels QTL-Analyse und Sequenzierung in einer ersten Rückkreuzungslinie. Die Mäuse wurden auf C57BL/6N-Hintergrund umfangreich innerhalb von 30 Lebenswochen mit Hilfe der Gewichtsverläufe, ITT, GTT, Futteraufnahme, ECHO-MRI, Metabolischer Kammer und HbA1 c phänotypisiert sowie der zu Grunde liegende Signalweg mittels Immunhistochemie und Western Blot analysiert. Dabei erfolgte ein Vergleich zu db/db Tieren identischen Hintergrundes.

Ergebnisse Wir identifizierten die Deletion einer Base und einem daraus resultierenden frühzeitigen Stopcodon im Leptinrezeptor der Tiere. Dieser führt zu einem massiv erhöhten Körpergewicht mit vermehrter Fettmasse, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie und Hyperphagie ähnlich der db/db Maus.

Schlussfolgerung Mutationen im Leptinrezeptor haben je nach Ort der Mutation unterschiedlich starke Auswirkungen auf Gewicht, Glukose- und Fettmetabolismus. Übertragen auf den Menschen sollte bei frühzeitig einsetzender Adipositas ein Screening auf Mutationen in Kandidatengenen erfolgen, um eine gezielte Therapie zu ermöglichen.

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Article published online:
04 September 2020