R-spondin 3 fördert die epitheliale Regeneration und metaplastische Umprogrammierung von Hauptzellen im Magen - Zwei Seiten einer Medaille

Einleitung Stromale Myofibroblasten produzieren und sekretieren das Signalmolekül R-spondin 3 (Rspo3), welches in der epithelialen Drüsenbasis den Wnt-Signalweg befördert. Dieser reguliert Proliferation und Regeneration von Stammzellen und dessen Deregulation induziert maligne Entartung. Im Magencorpus besteht die Drüsenbasis aus Hauptzellen, welche bei Schädigung in den Stammzellpool rekrutiert werden können. Sie exprimieren Wnt/Rspo3 Targetgene, doch die Funktion dieses Signalweges im Corpus ist kaum verstanden.

Ziele Wir adressieren hier die Rolle von Rspo3 für die Architektur der Corpusdrüse unter Homöostase und im Kontext akuter und chronischer Schädigung.

Methoden Konditionale Mausmodelle, in denen die Rspo3-Expression im Stroma manipuliert werden kann, dienen als Basis für histologische Analysen, single molecule RNA-ISH, Immunofluoreszenz-Färbung, Microarray-Analysen und qPCR. Ein Mausmodell, in dem simultan die Lgr5+ Hauptzellen und die Rspo3-Expression depletiert werden, zeigt die Relevanz von Rspo3 für die Hauptzell-Regeneration. Wir untersuchen die Bedeutung von Rspo3 für die Gewebsintegrität während akuter Tamoxifen-vermittelter und chronischer H. pylori-vermittelter epithelialer Schädigung und für die Regeneration von Metaplasien.

Ergebnis Die Rspo3-Expression bestimmt Phänotyp und Differenzierung der Hauptzellen: geringe Expression verringert, hohe Expression erhöht die Anzahl der Hauptzellen. Auch die Regeneration Lgr5+ Hauptzellen erfordert endogenes Rspo3. Infolge akuter Tamoxifen-vermittelter Schädigung von Hauptzellen wird die Rspo3-Expression hochreguliert, das Epithel umprogrammiert und die Drüsenbasis regeneriert. In Rspo3-überexprimierenden Mäusen bleibt diese Schädigung aus, da der Hauptzellphänotyp stabilisiert wird. Chronische H. pylori-Infektion führt auch zum Hauptzellverlust in Wildtyp- und Rspo3 Knockout-Mäusen; unter Rspo3-Überexpression jedoch akkumulieren diese und gehen in einen hochproliferativen Status über.

Schlussfolgerung Wir zeigen die kritische Rolle von Rspo3 als endogenem Regulator der Hauptzelldifferenzierung. Rspo3 ermöglicht die Regeneration von akuter Schädigung, führt bei chronischer Inflammation jedoch zur Hauptzell-Akkumulation und Umprogrammierung in proliferative Zellen mit Bildung prämaligner Läsionen.

Publication History

Article published online:
08 September 2020