Rolle des reversen Warburg Metabolismus und der Monocarboxylat-Transporter-1 (MCT1)-vermittelten Laktataufnahme in der Chemoresistenz des Ovarialkarzinoms

Einleitung Die metabolische Reprogrammierung in Tumoren geht mit dem Austausch von Metaboliten zwischen Tumorzellen untereinander oder zwischen Tumor- und Stromazellen einher [1], so auch beim Ovarialkarzinom (OC). Hierbei ist das Vorkommen von Tumorzellen, die zur oxidativen Energiegewinnung Laktat verstoffwechseln (reverser Warburg Metabolismus), mit einem aggressiveren Phänotyp und ausgeprägterer Chemoresistanz assoziiert [2],[3]. Die hierbei zugrundeliegenden Mechanismen sind bislang nur unzureichend verstanden.

Material und Methodik Screening etablierter OC-Zelllinien sowie primärer Tumor- und Asziteszellen (ASC) von OC-Patientinnen bezüglich der Expression der Laktattransporter MCT1 und MCT4 sowie deren Chaperonproteins Basigin (BSG). Messung der durch cisPlatin induzierten Apoptose von OC- und ASC-Zellen in Abhängigkeit vom MCT1-vermittelten Laktatimport. Immunfluoreszenz und konventionelle Histochemie zum Nachweis der Expression von MCT1, MCT4 und BSG in OC-Geweben.

Ergebnisse Eine Reihe von primären OC- und ASC-Zellen sowie die OC-Zelllinien Skov3 und HEY sind durch eine hohe MCT1- und geringe MCT4-Expression sowie durch die Expression von BSG in unterschiedlichen Glykosylierungsvarianten gekennzeichnet. In Abhängigkeit von MCT1 werden einige dieser Zellen dosisabhängig durch exogenes Laktat vor cisPlatin-induzierter Apoptose geschützt. Die verschiedenen BSG-Varianten beeinflussen den MCT1-abhängigen Import von Laktat und damit dessen resistenzinduzierende Wirkung. So verhindert BSG in seiner hyperglykosylierten Form die MCT1-vermittelte Laktataufnahme (wie in HEY-Zellen zu beobachten), während weniger glykosyliertes BSG diese begünstigt (wie in Skov3-Zellen zu beobachten). Dementsprechend führte der siRNA-vermittelte Knock-down von hyperglykosyliertem BSG in HEY-Zellen und die Rekonstitution durch weniger glykosyliertes BSG zu erhöhtem MCT1-abhängigen Laktatimport und Apoptoseschutz. Im OC-Gewebe wurde eine reziproke Expression von MCT1 und MCT4 in vielen Tumorarealen nachgewiesen, wobei einige von diesen eine enge Nachbarschaft zueinander und partiell Kolokalisation aufwiesen. Die BSG-Expression zeigte eine deutlich divergente Kolokalisation mit MCT1 und MCT4 in den OC-Geweben.

Zusammenfassung Im Zusammenhang mit dem reversen Warburg Metabolismus und in Abhängigkeit von der Expression bestimmter BSG-Varianten, stellt der MCT1-vermittelte Laktatimport einen entscheidenden Mechanismus der Chemoresistenz von OC-Zellen dar. Folglich könnte die Kolokalisation von MCT1 und BSG auf eine ungünstigere Prognose und eine erhöhte Therapieresistenz bei OC-Patientinnen hinweisen. Zielgerichtete MCT1/BSG-Therapien - z.B. durch die MCT1-Laktatimport-Inhibitoren SR13800 oder 7-ACC2 [2] - könnten eine neue Strategie für die Behandlung von OC-Patientinnen darstellen, indem die im Zuge des reversen Warburg Metabolismus auftretende und durch Laktat vermittelte Chemoresistenz unterbunden wird.

Publication History

Article published online:
02 June 2021

• Literatur

• 1 Fiaschi. et al., Cancer Res. 2012; 72: 5130-5140.
• 2 Diehl. et al., Oncogene 2018; 37: 39-52.
• 3 Sandforth. et al., Cancers 2020; 12: 581.