Z Gastroenterol 2021; 59(08): e206
DOI: 10.1055/s-0041-1733610
Grundlagenforschung Pankreas und Leber
Mittwoch, 15. September 2021, 12:00-13:20 Uhr, After-Work-Stream: Kanal 1
Gastroenterologische Onkologie

Mikrobielle Dysbiose fördert die Hepatokarzinogenese über eine Veränderung des hepatischen Entzündungsmillieus

KM Schneider
1   University Hospital RWTH Aachen, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
2   Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Department of Microbiology, Philadelphia, Vereinigte Staaten von Amerika
,
A Mohs
1   University Hospital RWTH Aachen, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
W Gui
1   University Hospital RWTH Aachen, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
EJC Galvez
3   Helmholtz Centre for Infection Research, Braunschweig, Deutschland
4   Hannover Medical School, Hannover, Deutschland
,
LS Candels
1   University Hospital RWTH Aachen, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
CH Holland
5   Institute for Computational Biomedicine, Bioquant, Heidelberg University, Faculty of Medicine, and Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Deutschland
6   Joint Research Centre for Computational Biomedicine (JRC-COMBINE), RWTH Aachen University, Faculty of Medicine, Aachen, Deutschland
,
C Elfers
1   University Hospital RWTH Aachen, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
K Kilic
1   University Hospital RWTH Aachen, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
CV Schneider
1   University Hospital RWTH Aachen, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
7   The Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Vereinigte Staaten von Amerika
,
P Strnad
1   University Hospital RWTH Aachen, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
TH Wirtz
1   University Hospital RWTH Aachen, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
HU Marshall
8   Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Department of Molecular and Clinical Medicine/Wallenberg Laboratory, Gothenburg, Schweden
,
E Latz
9   Institute of Innate Immunity, Medical Faculty, University of Bonn, Bonn, Deutschland
10   University of Massachusetts Medical School, Department of Infectious Diseases and Immunology, Worcester, Vereinigte Staaten von Amerika
11   German Center for Neurodegenerative Diseases, Bonn, Deutschland
,
B Lelouvier
12   Vaiomer SAS, Labège, Frankreich
,
J Saez-Rodriguez
5   Institute for Computational Biomedicine, Bioquant, Heidelberg University, Faculty of Medicine, and Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Deutschland
6   Joint Research Centre for Computational Biomedicine (JRC-COMBINE), RWTH Aachen University, Faculty of Medicine, Aachen, Deutschland
,
W de Vos
13   Wageningen University, Laboratory of Microbiology, Wageningen, Niederlande
14   Faculty of Medicine, University of Helsinki, Human Microbiome Research Program, Helsinki, Finnland
,
T Strowig
3   Helmholtz Centre for Infection Research, Braunschweig, Deutschland
4   Hannover Medical School, Hannover, Deutschland
,
J Trebicka
15   European Foundation for the Study of Chronic Liver Failure (EF-CLIF), Barcelona, Spanien
16   Translational Hepatology, Goethe University Frankfurt, Department of Internal Medicine I, Frankfurt, Deutschland
,
C Trautwein
1   University Hospital RWTH Aachen, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
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Einleitung Der Zusammenhang zwischen Dysbiose im Darm und dem Fortschreiten einer Lebererkrankung ist bekannt. Molekulare Mechanismen die die Interaktion zwischen intestinalem Mikrobiom, dem hepatischen Entzündungsmillieu, sowie der anti-tumor Immunantwort beeinflussen sind bisher nur unzureichend verstanden. Ziel der Studie war die Rolle der NLRP6-vermittelten intestinalen Dysbiose im Kontext der hepatischen Karzinogenese zu untersuchen und mittels dynamischer Mikrobiommodulation zu beeinflussen.

Methodik In einer humanen Kohorte von Zirrhose Patienten wurde der Zusammenhang zwischen bakterieller Translokation und der Lebererkrankung analysiert. Hepatozyten-spezifische NEMO Knockout Mäuse (NEMOΔhepa ) wurden mit konstitutiven Tlr4 und Nlrp6 Knockout Mäusen (Tlr4-/- & Nlrp6-/- ) verpaart. Zusätzlich wurden diese Tiere mit Breitbandantibiotika (ABx) oder mit Mikrobiomtransfer (FMT) behandelt. Der suppressive Charakter von monozytären myeloiden Suppressorzellen (mMDScs) auf T- Zellen wurde in in vitro Versuchen validiert. Schließlich wurde eine gezielte therapeutische Mikrobiotamodulation mittels Akkermansia muc. durchgeführt.

Ergebnisse Zirrhose Patienten zeigten eine erhöhte bakterielle Translokation, die mit einem veränderten hepatischen Entzündungsmilieu korrelierte. Insbesondere waren damit pro-inflammatorische Signalwege, sowie ein Erschöpfungszustand von T Zellen assoziiert. Im Mausmodell führte die intestinale Dysbiose in NEMOΔhepa/Nlrp6-/- Mäusen zu einer erhöhten Tumorlast, die mit einer ausgeprägten hepatischen Entzündung, erhöhten Lebertransaminasen und einer verstärkten Leukozyteninfiltration assoziiert war. Mechanistisch, konnte eine Toll-like Rezeptor 4 abhängige Expansion von hepatischen mMDSCs, sowie eine verringerte T Zellanzahl nachgewiesen werden. Durch einen Mikrobiomtransfer konnte dieser Immunphänotyp übertragen und durch ABx Behandlung revertiert werden. Die therapeutische Behandlung mit Akkermansia muc. führte zur Wiederherstellung der Darmbarrierefunktion und einer signifikant reduzierten Leberentzündung und -fibrose.

Zusammenfassung Unsere Arbeiten demonstrieren den unmittelbaren Einfluss einer Mikrobiommodulation auf das hepatische Entzündungsmilieu und eröffnen ein therapeutisches Fenster für Krebsprävention und –therapie.



Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
07. September 2021

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