Integrin-α2- und -β1-Kreuzkommunikation mit mTOR/Akt und der CDK-Cyclin-Achse in hepatozellulären Karzinomzellen

Einleitung Integrinrezeptoren tragen zur Invasivität von Hepatozellulären Karzinomzellen (HCC) bei. Gleichzeitig steuert die AKT-mTOR-Signalübertragung die Mitosegeschwindigkeit.

Ziele Das Ziel dieser Studie war festzustellen, ob eine Verbindung zwischen Integrin-Subtypen und dem AKT-mTOR-Weg besteht, indem ein Panel von HCC-Zelllinien (HepG2, Huh7, Hep3B) mit löslichem Kollagen oder Matrigel zum Aktivieren von Integrinen oder mit insulin-like growth factor 1 (IGF) zum Aktivieren von AKT-mTOR stimuliert wurde.

Methodik HCC-Wachstum, Proliferation, Adhäsion, Chemotaxis und Zellzyklus wurden bewertet. AKT/mTOR-verwandte Proteine, Proteine der CDK-Cyclin-Achse, focal adhesion kinase (FAK) und integrin-linked kinase (ILK) wurden nach IGF-Stimulation oder Integrin-Knockdown analysiert. Die Expression des Integrin-α2- und -β1-Subtyps in Gegenwart des AKT-Inhibitors MK2206 wurde untersucht.

Ergebnis Die Stimulation mit Kollagen oder Matrigel erhöhte das Wachstum und die Proliferation von den Tumorzellen und war mit einer signifikanten Veränderung der Integrine α2, αV und β1 verbunden. Die Blockade dieser Integrine führte zu einem Stillstand des Zellzyklus in G2/M und verringerte die Anzahl der Tumorzellklone. Das Herunterfahren der Integrine α2 oder β1 löste die Unterdrückung von ILK aus, reduzierte die phosphorylierte FAK und verringerte AKT/mTOR-verwandte Proteine sowie Proteine der CDK-Cyclin-Achse. Die Aktivierung der Zellen mit dem Wachstumsfaktor IGF erhöhte die Expression der Integrine α2, αV und β1 und erhöhte die Tumorzelladhäsion und Chemotaxis. IGF aktivierte FAK. Blockieren von AKT hob die verstärkende Wirkung von IGF auf die Integrine α2 und β1 auf.

Schlussfolgerung Diese Ergebnisse zeigen, dass das Wachstum, die Proliferation und die Invasion von HCC durch ein abgestimmtes Netzwerk zwischen der α2/β1-FAK-Signalübertragung, dem AKT-mTOR-Signalweg und der CDK-Cyclin-Achse gesteuert werden. Diese gegenseitige Kommunikation zeigt, dass Integrine an der HCC-Wachstumskontrolle beteiligt sind und das AKT-mTOR auch zur Regulation invasiver Prozesse beiträgt. Eine konzertierte Blockade des Integrin-α2/β1-Komplexes zusammen mit der AKT-mTOR-Signalübertragung könnte daher eine Option eröffnen, um eine fortschreitende Verbreitung von HCC zu verhindern.

Publication History

Article published online:
07 September 2021