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DOI: 10.1055/s-0041-1733717
Synergismus von Poly(ADP-ribose)-Polymerase Inhibitoren und Todesrezeptor Agonisten in Abhängigkeit des BRCA2-Mutationsstatus
Einleitung Poly(ADP-ribose)-Polymerase(PARP)-Inhibitoren (PARPi) markierten einen Durchbruch in der zielgerichteten Behandlung von BRCA-defizienten Tumoren. Der Einsatz dieser Substanzklasse in der gastrointestinalen Onkologie ist durch das seltene Auftreten von BRCA Mutationen und die moderate Aktivität der Monotherapie limitiert. Die durch PARPi vermittelten DNA-Schäden aktivieren intrazelluläre Signalwege, die zur Apoptose führen. Medikamente, die Zelltodmechanismen manipulieren, könnten wirksame Kombinationspartner von PARP-Inhibitoren darstellen.
Ziel Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Effektivität einer Kombinationsbehandlung von PARPi mit TRAIL-Rezeptor stimulierenden Wirkstoffen in Abhängigkeit des BRCA2-Mutationsstatus in Pankreas- und Kolonkarzinom Zelllinien.
Methodik Die Aktivität von TRAIL und dem PARPi Olaparib in Mono- und Kombinationstherapie in vitro wurde in drei unabhängigen Modellen mittels Proliferationsassay untersucht:
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BRCA2 Gen-Knockoutmodell der Kolonkarzinom(KRK)-Zelllinie DLD1.
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BRCA2 Gen-Komplementationsmodell der Pankreaskarzinom-Zelllinie CAPAN1.
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Ein Vergleich der BRCA2 defizienten KRK Zelllinie HCT116 und der KRK BRCA2 Wildtyp Zelllinie SW620.
Anschließend wurden mittels Western-Blot und Flowzytometrie die Grundlagen des Synergismus von TRAIL und PARPi untersucht.
Ergebnis Die BRCA2-Mutation erhöhte die Sensitivität der untersuchten Kolon- und Pankreaskarzinomzelllinien gegenüber dem PARPi Olaparib oder TRAIL. Bei der Kombinationsbehandlung mit Olaparib und TRAIL zeigte sich eine statistisch signifikante synergistische antitumorale Aktivität unabhängig vom BRCA2-Genmutationsstatus. In Zellen mit BRCA2-Mutation sensibilisierte die PARPi gegenüber TRAIL durch verstärkte Aktivierung von Faktoren der extrinsischen Apoptose (Caspase 3, 8). In BRCA2-Wildtyp Zelllinien hingegen erhöhte die Behandlung mit Olaparib die Expression des Todesrezeptors DR5 signifikant. PARPi beeinflusste die Expression von Proteinen der Bcl-2 Familie nicht.
Schlussfolgerung Diese Ergebnisse liefern eine präklinische Rationale für die Kombination aus PARP-Inhibitoren und TRAIL-Rezeptor Agonisten unabhängig vom BRCA2-Mutationsstatus beim Pankreas- und Kolonkarzinom und könnten die limitierte Einsetzbarkeit von PARP-Inhibitoren erweitern.
Publication History
Article published online:
07 September 2021
© 2021. Thieme. All rights reserved.
Georg Thieme Verlag KG
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