Synergismus von Poly(ADP-ribose)-Polymerase Inhibitoren und Todesrezeptor Agonisten in Abhängigkeit des BRCA2-Mutationsstatus

Einleitung Poly(ADP-ribose)-Polymerase(PARP)-Inhibitoren (PARPi) markierten einen Durchbruch in der zielgerichteten Behandlung von BRCA-defizienten Tumoren. Der Einsatz dieser Substanzklasse in der gastrointestinalen Onkologie ist durch das seltene Auftreten von BRCA Mutationen und die moderate Aktivität der Monotherapie limitiert. Die durch PARPi vermittelten DNA-Schäden aktivieren intrazelluläre Signalwege, die zur Apoptose führen. Medikamente, die Zelltodmechanismen manipulieren, könnten wirksame Kombinationspartner von PARP-Inhibitoren darstellen.

Ziel Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Effektivität einer Kombinationsbehandlung von PARPi mit TRAIL-Rezeptor stimulierenden Wirkstoffen in Abhängigkeit des BRCA2-Mutationsstatus in Pankreas- und Kolonkarzinom Zelllinien.

Methodik Die Aktivität von TRAIL und dem PARPi Olaparib in Mono- und Kombinationstherapie in vitro wurde in drei unabhängigen Modellen mittels Proliferationsassay untersucht:

1. BRCA2 Gen-Knockoutmodell der Kolonkarzinom(KRK)-Zelllinie DLD1.

2. BRCA2 Gen-Komplementationsmodell der Pankreaskarzinom-Zelllinie CAPAN1.

3. Ein Vergleich der BRCA2 defizienten KRK Zelllinie HCT116 und der KRK BRCA2 Wildtyp Zelllinie SW620.

Anschließend wurden mittels Western-Blot und Flowzytometrie die Grundlagen des Synergismus von TRAIL und PARPi untersucht.

Ergebnis Die BRCA2-Mutation erhöhte die Sensitivität der untersuchten Kolon- und Pankreaskarzinomzelllinien gegenüber dem PARPi Olaparib oder TRAIL. Bei der Kombinationsbehandlung mit Olaparib und TRAIL zeigte sich eine statistisch signifikante synergistische antitumorale Aktivität unabhängig vom BRCA2-Genmutationsstatus. In Zellen mit BRCA2-Mutation sensibilisierte die PARPi gegenüber TRAIL durch verstärkte Aktivierung von Faktoren der extrinsischen Apoptose (Caspase 3, 8). In BRCA2-Wildtyp Zelllinien hingegen erhöhte die Behandlung mit Olaparib die Expression des Todesrezeptors DR5 signifikant. PARPi beeinflusste die Expression von Proteinen der Bcl-2 Familie nicht.

Schlussfolgerung Diese Ergebnisse liefern eine präklinische Rationale für die Kombination aus PARP-Inhibitoren und TRAIL-Rezeptor Agonisten unabhängig vom BRCA2-Mutationsstatus beim Pankreas- und Kolonkarzinom und könnten die limitierte Einsetzbarkeit von PARP-Inhibitoren erweitern.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
07. September 2021