IGFBP2 – ein neues Zielgen der p53-Familie mit anti-proliferativen Effekten in Hepatomzellen

Hintergrund Neue Therapieansätze für das hepatozelluläre Karzinom erfordern ein detailliertes Verständnis der molekularen Grundlagen für die Entstehung und Proliferation von Tumorzellen. p53-Proteine schützen Zellen vor DNA-Schäden unter anderem durch Induktion spezifischer Zielgene. In Vorarbeiten identifizierten wir IGFBP2 (insulin like growth factor binding protein 2) als neues Zielgen von p73. TIGAR (TP53-inducible glycolysis and apoptosis regulator) ist als p53-Zielgen beschrieben. Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung der molekularen Effekte von IGFBP2 auf Proliferation und Therapie-Sensitivität/Resistenz in Hepatomzellen.

Methoden Zur Expression von p53 bzw. p73 wurden Hep3B-Zellen mit adenoviralen Vektoren (rAd-Tap53, rAd-TAp73) transfiziert oder mit HCC-Therapeutika (Doxorubicin, Bleomycin, Regorafenib) stimuliert. RNA- und Proteinspiegel von IGFBP2 und TIGAR wurden mittels qPCR bzw. Western Blot ermittelt. Zelltod- und Proliferationsraten wurden mittels Durchflusszytometrie bestimmt.

Ergebnisse Die Hochregulation von p53 und p73 induzierte die Expression von IGFBP2, aber nur p73 führte zu erhöhter IGFBP2 Proteinproduktion und -sekretion. HCC Therapeutika induzierten sowohl p73 als auch die IGFBP2-Produktion. Von hoher klinischer Relevanz ist, dass endogen produziertes IGFBP2 die Sensitivität der Zellen für Therapeutika-induzierten Zelltod erhöht. Extrazellulär zugegebenes IGFB2 hingegen wirkt in moderaten Konzentrationen proliferationsfördernd während hohe Konzentrationen die Proliferation verringert. Die Expression von TIGAR wurde sowohl durch p53 als auch durch HCC-Therapeutika induziert. Eine gegenseitige Regulation von IGFBP2 und TIGAR fand nicht statt.

Schlussfolgerung Durch die Regulation von IGFBP2 und TIGAR hat die p53-Familie eine wichtige Rolle bei der Kontrolle metabolischer Funktionen und proliferativer Prozesse bei Tumoren. Die Menge von IGFBP2 wird von p73 reguliert. Endogenes intrazelluläres IGFBP2 sensitiviert die Zellen für Zelltod. Extrazelluläres IGFBP2 beeinflusst die Proliferation.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
26. Januar 2022