Eine kurze Geschichte der MR-Kontrastmittel

J. Barkhausen

Fast zeitgleich mit der Entwicklung der MRT als neues bildgebendes Verfahren begannen verschiedene Arbeitsgruppen mit der Suche nach geeigneten Kontrastmitteln. Mit Gadolinium konnte rasch eine signalgebende Substanz identifiziert werden, und das Problem der Toxizität des freien Gadoliniums konnte durch die Bindung an Chelatkomplexe gelöst werden. Frühe klinische Studien zeigten allerdings noch einen vorübergehenden geringen Anstieg des Serumeisens und des Bilirubins [1], wobei eine Hämolyse durch freies Gadolinium als Ursache diskutiert wurde. In nachfolgenden Studien konnte diese Nebenwirkung durch einen größeren Überschuss des Chelatkomplexes verhindert werden.

Nach der Zulassung des ersten MR-Kontrastmittels folgten rasch weitere Substanzen, die in Bezug auf die Bildgebung keine wesentlichen Unterschiede aufwiesen. Unterschiedlich waren jedoch die Chelatkomplexe, wobei entweder lineare oder makrozyklische Substanzen verwendet wurden. Vergleichende Studien zeigten, dass die makrozyklischen Liganden stabiler sind als die linearen Verbindungen und mit einem geringeren Risiko der Gadoliniumfreisetzung einhergehen [1] [2] [3]. Die unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften der MR-Kontrastmittel fanden in der klinischen Routine allerdings wenig Beachtung, und alle Substanzen wurden für zahlreiche unterschiedliche Anwendungen eingesetzt.

In den nachfolgenden klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen zeigten die Gd-haltigen Produkte im Vergleich zu anderen Medikamenten und Kontrastmitteln eine sehr geringe Nebenwirkungsrate und wurden als sehr sichere Produkte eingestuft. MR-Kontrastmittel galten aufgrund der geringen Nebenwirkungsrate und der fehlenden Nephrotoxizität als „gute“ Kontrastmittel im Gegensatz zu den jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln. Dies führte teilweise zu einem relativ unkritischen Umgang mit den MR-Kontrastmitteln, die z. B. bei niereninsuffizienten Patienten auch für CT- und DSA-Untersuchungen eingesetzt wurden. Dabei wurde auch akzeptiert, dass für einen ausreichenden Kontrast teilweise Dosen verwendet werden mussten, die oberhalb der zugelassenen Maximalwerte lagen [4] [5].

Im Jahr 2006 gab es dann ein erstes böses Erwachen, als Grobner et al. [6] bei niereninsuffizienten Patienten einen Zusammenhang zwischen einer neuartigen Erkrankung, der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF), und der Applikation gadoliniumhaltiger Kontrastmittel vermutete. Rasch folgten weitere Publikationen zu diesem Thema, die zeigten, dass insbesondere die linearen Kontrastmittel Gadodiamid und Gadopentetat-Dimeglumin betroffen sind [7]. Die Aufsichtsbehörden in Europa reagierten und definierten Risikoklassen: Die beiden vorgenannten Substanzen wurden der Hochrisikogruppe zugeordnet, und für diese Substanzen besteht bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m² eine Kontraindikation. Die makrozyklischen Substanzen Gadobutrol, Gadoterat-Meglumin und Gadoteridol wurden der Gruppe mit dem geringsten Risiko zugeordnet.

Erstaunlich ist, dass das Problem der NSF genauso schnell wieder verschwand wie es aufgetreten war, obwohl nicht vollständig auf kontrastverstärkte MR-Untersuchungen bei niereninsuffizienten Patienten verzichtet wurde. Es reichte aus, dass der Einsatz von Kontrastmitteln nach der NSF-Krise kritischer hinterfragt wurde und die Zulassungsbestimmungen zur Dosierung sowie die Empfehlungen der Aufsichtsbehörden konsequente Beachtung fanden. Diese Beobachtung und das Auftreten von NSF in Clustern legen zumindest den Verdacht nahe, dass es vor 2006 bei diesen Punkten Defizite gab.

Das Vertrauen in die Kontrastmittel kehrte zurück und die MRT inkl. der kontrastverstärkten Untersuchungen (z. B. MR-Angiografie, kardiale MRT, Perfusionsstudien, onkologische Fragestellungen) wurden wieder in zunehmendem Maße in der klinischen Routine eingesetzt. Darüber hinaus gab es neue, hochrangig publizierte wissenschaftliche Erkenntnisse. So wurde z. B. eine Signalsteigerung im Nucleus dentatus auf nativen T1w Bildern als charakteristisches Merkmal für eine sekundär fortschreitende multiple Sklerose identifiziert [8]. In einer anderen Studie konnte gezeigt werden, dass das gleiche Phänomen mit dem Zustand nach einer Bestrahlung des Gehirns assoziiert ist [9].

2014 gab es dann die nächste Überraschung, als Kanda et al. [10] nachwiesen, dass die Signalsteigerung im Nucleus dentatus in erster Linie mit der Anzahl der vorhergehenden Kontrastmittelapplikationen für MR-Untersuchungen korreliert. Auch diesmal folgten zahlreiche weitere Studien zu diesem Thema und die Bewertung dieses Phänomens ist sicherlich noch nicht abgeschlossen. Es zeichnet sich jedoch auch diesmal wieder ab, dass es Unterschiede zwischen den einzelnen Kontrastmitteln gibt und der Effekt bei den stabileren makrozyklischen Kontrastmitteln nicht auftritt bzw. geringer ausgeprägt ist.

Ich hatte auf dem Höhepunkt der NSF-Krise entschieden, in meiner Klinik nur noch makrozyklische Kontrastmittel zu verwenden. Mit dieser Entscheidung bin ich nach wie vor sehr zufrieden.

Aus meiner Sicht können wir aus diesem Rückblick 3 wichtige Dinge lernen:

• MR-Kontrastmittel sind bei zulassungsgemäßer Anwendung nach wie vor sichere Medikamente, die neben den erwünschten Wirkungen aber auch Nebenwirkungen und Risiken haben.

• Wir müssen Informationsmaterial, aber auch wissenschaftliche Publikationen sehr kritisch lesen, um Fakten, berechtigte Vermutungen und Spekulationen zu trennen.

• Die unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften von MR-Kontrastmitteln sind klinisch relevant und führen sehr wahrscheinlich zu Unterschieden in der Prävalenz von Nebenwirkungen und Erkrankungen.

Für die Herausgeber

Ihr
Jörg Barkhausen, Lübeck

• Literatur

• 1 Runge VM. Safety of approved MR contrast media for intravenous injection. J Magn Reson Imaging 2000; 12: 205-213
• 2 Laurent S, Elst LV, Muller RN. Comparative study of the physicochemical properties of six clinical low molecular weight gadolinium contrast agents. Contrast Media Mol Imaging 2006; 1: 128-137
• 3 Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H et al. Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C. Invest Radiol 2008; 43: 817-828
• 4 Remy-Jardin M, Dequiedt P, Ertzbischoff O et al. Safety and effectiveness of gadolinium-enhanced multi-detector row spiral CT angiography of the chest: preliminary results in 37 patients with contraindications to iodinated contrast agents. Radiology 2005; 235: 819-826
• 5 Hammer FD, Goffette PP, Malaise J et al. Gadolinium dimeglumine: an alternative contrast agent for digital subtraction angiography. Eur Radiol 1999; 9: 128-136
• 6 Grobner T. Gadolinium – a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1104-1108
• 7 Kribben A, Witzke O, Hillen U et al. Nephrogenic systemic fibrosis: pathogenesis, diagnosis, and therapy. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1621-1628
• 8 Roccatagliata L, Vuolo L, Bonzano L et al. Multiple sclerosis: hyperintense dentate nucleus on unenhanced T1-weighted MR images is associated with the secondary progressive subtype. Radiology 2009; 251: 503-510
• 9 Kasahara S, Miki Y, Kanagaki M et al. Hyperintense dentate nucleus on unenhanced T1-weighted MR images is associated with a history of brain irradiation. Radiology 2011; 258: 222-228
• 10 Kanda T, Ishii K, Kawaguchi H et al. High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material. Radiology 2014; 270: 834-841