Molekulare Diagnostik bei melanozytären Tumoren – Methoden und Anwendungen für eine gezielte Melanomklassifikation

Unser Verständnis der molekulargenetischen Grundlagen der Tumorentstehung beim Melanom hat sich in den letzten Jahren grundlegend weiterentwickelt. Dadurch entstand ein Umdenken auch bezüglich der Therapie des metastasierten malignen Melanoms. Statt der klassischen zytotoxischen Chemotherapien halten nun individualisierte Therapien Einzug in der Therapieentscheidung. Einerseits stehen uns moderne Immuntherapien zur Verfügung, andererseits auch sogenannte „targeted“ Therapien mit „small molecules“, die sich spezifisch gegen Mutationen in den Signalwegen des Melanoms richten. Diese neuen Therapiestrategien zeigen im Vergleich zur klassischen Chemotherapie ein hohes Therapieansprechen. Da in den nächsten Jahren die zielgerichteten Therapien und Immuntherapien beim Melanom sicher auch weiter an Relevanz zunehmen werden, wird eine gezielte molekulare Diagnostik für eine Melanomklassifikation unabdingbar sein. Ferner ermöglicht die molekulare Diagnostik durch komparative genomische Hybridisierung (CGH) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) eine Abgrenzung von Melanomen gegenüber histopathologischen Melanomsimulatoren (z. B. atypische Spitznävi). In dieser Arbeit wird eine Übersicht über die gängigen Methoden und Anwendungsmöglichkeiten der molekularen Diagnostik bei melanozytären Tumoren gegeben.

Recently our understanding of the molecular genetic basis of tumor development in melanoma has very rapidly advanced. These new insights have also radically caused changes in relation to the treatment of metastatic malignant melanoma. Instead of the classic cytotoxic chemotherapy individualized therapies now gain more relevance in the treatment strategy. On the one hand, modern immune therapies are now available, on the other hand, we use so-called „targeted” therapies with „small molecules“ that are specifically directed against mutations in the signalling pathways of melanoma. Comparing the newly developed therapeutic treatments to traditional chemotherapy, these new strategies have shown a high treatment response. As we expect that targeted therapies and immunotherapies will gain more relevance in melanoma during the next years, also specific molecular diagnostics for melanoma classification will be indispensable. Furthermore, molecular diagnostics allow a delineation of melanoma compared with histopathological melanoma simulators such as atypical Spitz nevi through comparative genomic hybridization (CGH) and fluorescence in situ hybridization (FISH). This paper presents an overview of the current methods and applications of molecular diagnostics in melanocytic tumors.

Key words

Mutation analysis - comparative genomic hybridization - melanoma - Spitz-nevus - targeted therapies

• Literatur

• 1 Nikolaou V, Stratigos AJ. Emerging trends in the epidemiology of melanoma. Br J Dermatol 2014; 170: 11-19
• 2 Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27: 6199-6206
• 3 Robert C, Schachter J, Long GV et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2521-2532
• 4 Topalian SL, Sznol M, McDermott DF et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014; 32: 1020-1030
• 5 Landi MT, Bauer J, Pfeiffer RM et al. MC1R germline variants confer risk for BRAF-mutant melanoma. Science 2006; 313: 521-522
• 6 Menzies AM, Haydu LE, Visintin L et al. Distinguishing clinicopathologic features of patients with V600E and V600K BRAF-mutant metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2012; 18: 3242-3249
• 7 Robert C, Karaszewska B, Schachter J et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372: 30-39
• 8 Lutzky J, Bauer J, Bastian BC. Dose-dependent, complete response to imatinib of a metastatic mucosal melanoma with a K642E KIT mutation. Pigment Cell Melanoma Res 2008; 21: 492-493
• 9 Pleasance ED, Cheetham RK, Stephens PJ et al. A comprehensive catalogue of somatic mutations from a human cancer genome. Nature 2010; 463: 191-196
• 10 Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I et al. The Genetic Evolution of Melanoma from Precursor Lesions. N Engl J Med 2015; 373: 1926-1936
• 11 Davies H, Bignell GR, Cox C et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417: 949-954
• 12 Bastian BC. The molecular pathology of melanoma: an integrated taxonomy of melanocytic neoplasia. Annu Rev Pathol 2014; 9: 239-271
• 13 Capper D, Preusser M, Habel A et al. Assessment of BRAF V600E mutation status by immunohistochemistry with a mutation-specific monoclonal antibody. Acta Neuropathol 2011; 122: 11-19
• 14 Bauer J, Bastian BC. Distinguishing melanocytic nevi from melanoma by DNA copy number changes: comparative genomic hybridization as a research and diagnostic tool. Dermatol Ther 2006; 19: 40-49
• 15 Held L, Eigentler TK, Metzler G et al. Proliferative activity, chromosomal aberrations, and tumor-specific mutations in the differential diagnosis between blue nevi and melanoma. Am J Pathol 2013; 182: 640-645