Arzneimittelrechtliche Rahmenbedingungen der extrakorporalen Photopherese

Zusammenfassung

Extrakorporale Photopheresen (ECP) sind, unabhängig von ihrer Herstellung im Inline- oder Offline-Verfahren, Blutzubereitungen und Blutprodukte, aber keine Arzneimittel für neuartige Therapien. Die Herstellung von ECP im Inline- wie im Offline-Verfahren unterliegt der Herstellungserlaubnis gemäß § 13 AMG, sofern nicht von der Ausnahmeregelung des § 13 Abs. 2b Satz 1 AMG Gebrauch gemacht wird. Das Inverkehrbringen einer ECP ist nach § 21 Abs. 2 Nr. 1a AMG ohne Zulassung zulässig.

Abstract

ECP are blood preparations and blood products and not advanced therapy medicinal products, irrespective whether they are manufactured inline or offline. The manufacture of ECP requires a manufacturing authorization, as far as no use is made of the exception contained in Section 13 (2b) 1st sentence German Act on Medicinal Products (AMG). ECP may be placed on the market without a marketing authorization pursuant to Section 21 (2) no. 1a AMG.

Schlüsselwörter

extrakorporale Photopherese - Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) - Herstellungserlaubnis - Blutzubereitung

Key words

extracorporal photopheresis - advanced therapy medicinal products (ATMP) - manufacturing authorization - blood preparation

• Quellen und Anmerkungen

• 1 Die Ausführungen unter dieser Ziff. 1 sind gemeinsam mit Prof. Dr. med. Hubert Schrezenmeier abgefasst worden
• 2 Vgl. Ziff. 1 der S1 Leitlinie – extrakorporale Photopherese (AMWF-Register-Nr. 013/072, nachfolgend als S1-Leitlinie bezeichnet). Schooneman, Extracorporal photopheresis technical aspects, Transfusion and Apheresis Science 28 (2003) 51 – 61, Ziff. 1
• 3 Vgl. Ziff. 6 der S1-Leitlinie; Ziff. 4 der „Guideline on Extracorporal Photopheresis“ des European Dermatology Forum (nachfolgend als EDF-Guideline bezeichnet).
• 4 Vgl. Ziff. 7 der S1-Leitlinie; Ziff. 6.2 der Leitlinie „Graft-versus-Host Erkrankung, chronisch“ der DGHO/OeGHO; Ziff. 5 der EDF-Guideline
• 5 Vgl. Ziff. 7 der S1-Leitlinie; Ziff. 6.2.2 der Leitlinie „Graft-versus-Host Erkrankung, akut“ der DGHO/OeGHO; Ziff. 6 der EDF-Guideline
• 6 Vgl. Ziff. 8 der S1-Leitlinie; Ziff. 7 der EDF-Guideline
• 7 Vgl. Ziff. 9 der S1-Leitlinie; Ziff. 13 der EDF-Guideline
• 8 Vgl. Ziff. 10 der S1-Leitlinie; Ziff. 10 der EDF-Guideline
• 9 Vgl. Ziff. 11 der S1-Leitlinie; Ziff. 14 der EDF-Guideline
• 10 Vgl. Ziff. 8 der EDF-Guideline
• 11 Vgl. Tab. 8 der S2k-Kurzleitlinie – Kutane Lymphome (ICD10 C82-C86) Update 2012 (AWMF-Register-Nr. 032/023)
• 12 Vgl. Greinix/Knobler, Extracorporal Photopheresis. 1st ed. 2012
• 13 Vgl. Schooneman, a. a. O., Abstract.; Ziff. 1 der EDF-Guideline
• 14 Vgl. Ziff. 1 der EDF-Guideline
• 15 Vgl. die Definition „Extracorporeal Photopheresis“ in Abschnitt A4 der FACT-JACIE „International Standards for Hematopoietic Cellular Therapy Product Collection, Processing, and Administration“ 6th ed. 2015: „An apheresis technique in which the patientʼs blood is collected into a specialized instrument, centrifuged, and separated into a leukocyte-depleted fraction (which is returned to the patient unmanipulated) and mononuclear ‘buffy coat’ enriched plasma. The mononuclear cell-enriched fraction is incubated with 8-methoxypsoralen in the presence of ultraviolet A (UVA) radiation and, upon completion of the procedure, reinfused into the patient.“
• 16 Im Inline-Verfahren mit dem System Therakos Cellex (vgl. nachfolgend Ziff. 2 lit. a)) wird nur ein Sammelzyklus durchgeführt
• 17 Vgl. Ziff. 3 der S1-Leitlinie; Kaatz, 17.3.5 Extrakorporale Photopherese (ECP), in: Derma Net online
• 18 Vgl. Kaatz, a. a. O
• 19 Vgl. Schooneman, a. a. O. Ziff. 2.2
• 20 Vgl. Ziff. 3 der S1-Leitlinie; Ziff. 1 der EDF-Guideline; Kaatz, a. a. O
• 21 Vgl. Ziff. 2 der S1-Leitlinie
• 22 Vgl. Ziff. 2 der S1-Leitlinie
• 23 Vgl. Worel et al. Extrakorporale Photopherese (unveröffentlichtes Manuskript).
• 24 Vgl. Ziff. 2 der S1-Leitlinie; Ziff. 2 der EDF-Guideline
• 25 Vgl. Ziff. 2 der S1-Leitlinie; Worel et al. Extrakorporale Photopherese (unveröffentlichtes Manuskript).
• 26 Vgl. Ziff. 2 der S1-Leitlinie
• 27 Vgl. Ziff. 2 der S1-Leitlinie
• 28 Green DR, Droin N, Pinkoski M. Activation-induced cell death in T cells. Immunol Rev 2003; 193: 70-81 051 [pii]; Zhang J, Xu X, Liu Y (2004) Activation-induced cell death in T cells and autoimmunity. Cell Mol Immunol 1: 186–192.
• 29 Green et al., a. a. O.; Zhang et al., a. a. O
• 30 Shah S, Wu E, Rao VK, Tarrant TK. 2014; Autoimmune lymphoproliferative syndrome: an update and review of the literature. Curr Allergy Asthma Rep 14: 462 doi: 10.1007/s11882-014-0462-4
• 31 Marshall SR. Technology insight: ECP for the treatment of GvHD–can we offer selective immune control without generalized immunosuppression?. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3: 302-314 ncponc0511 [pii] doi: 10.1038/ncponc0511
• 32 Heng AE, Sauvezie B, Genestier L, Demeocq F, Dosgilbert A, Deteix P. PUVA apoptotic response in activated and resting human lymphocytes. Transfus Apher Sci 2003; 28: 43-50 S1473-0502(02)00099-X [pii] doi: 10.1016/S1473-0502(02)00099-X
• 33 Liu G, Wu C, Wu Y, Zhao Y. Phagocytosis of apoptotic cells and immune regulation. Scand J Immunol 2006; 64: 1-9 SJI1771 [pii] doi: 10.1111/j.1365-3083.2006.01771.x
• 34 Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Immunologic mechanisms of extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease. Blood 2002; 100: 941-947 doi: 10.1182/blood-2002-01-0068 Seaton ED, Szydlo RM, Kanfer E, Apperley JF, Russell-Jones R. Influence of extracorporeal photopheresis on clinical and laboratory parameters in chronic graft-versus-host disease and analysis of predictors of response. Blood 2003; 102: 1217 – 1223. doi: 10.1182/blood-2002-11-3351 2002-11-3351 [pii] Alcindor T, Gorgun G, Miller KB, Roberts TF, Sprague K, Schenkein DP, Foss FM. Immunomodulatory effects of extracorporeal photochemotherapy in patients with extensive chronic graft-versus-host disease. Blood 2001; 98: 1622 – 1625 Bladon J, Taylor PC. Treatment of cutaneous T cell lymphoma with extracorporeal photopheresis induces Fas-ligand expression on treated T cells, but does not suppress the expression of co-stimulatory molecules on monocytes. J Photochem Photobiol B 2003; 69: 129 – 138 S1011134402004141 [pii].
• 35 Fairweather D, Cihakova D. Alternatively activated macrophages in infection and autoimmunity. J Autoimmun 2009; 33: 222-230 S0896-8411(09)00126-7 [pii] doi: 10.1016/j.jaut.2009.09.012
• 36 Bladon J, Taylor PC. The down-regulation of IL1alpha and IL6, in monocytes exposed to extracorporeal photopheresis (ECP)-treated lymphocytes, is not dependent on lymphocyte phosphatidylserine externalization. Transpl Int 2006; 19: 319-324 TRI278 [pii] doi: 10.1111/j.1432-2277.2006.00278.x Bladon J, Taylor PC. Lymphocytes treated by extracorporeal photopheresis can down-regulate cytokine production in untreated monocytes. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005; 21: 293 – 302. PPP192 [pii] 10.1111/j.1600-0781.2005.00192.x Craciun LI, Stordeur P, Schandene L, Duvillier H, Bron D, Lambermont M, Goldman M, Dupont E. Increased production of interleukin-10 and interleukin-1 receptor antagonist after extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease. Transplantation 2002; 74: 995 – 1000 doi: 10.1097/01.TP.0000031933.82269.AC
• 37 Vgl. Schooneman, a. a. O., Ziff. 2.3
• 38 Vgl. Ziff. 1 der EDF-Guideline; Pressemitteilung „Therakos, Inc. erhält CE-Zeichen in Europa für Photopherese-System der nächsten Generation“; Schooneman, a. a. O., Ziff. 5
• 39 Vgl. Schooneman, a. a. O., Ziff. 2.4
• 40 Brief des PEI vom 01.04.2016 an das Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik Ulm gGmbH (EudraCT-Nr. 2013-004433-32; Vorlage Nr.: 2610/01)
• 41 Vgl. Ziff. 1 der Anlage dieses Briefes
• 42 Vgl. Ziff. 2.2 des Anlage dieses Briefes
• 43 Gesetz zur Änderung des Grundgesetzes v. 28.08.2006, BGBl. I, S. 2034
• 44 Vgl. Bundestag Drucksache 16/813, S. 13, unter Bezugnahme auf das „Frischzellenurteil“ BVerfGE 102, 26 = NJW 2000, 857
• 45 Vgl. Bundestag Drucksache, a. a. O
• 46 Vgl. BVerfG, NJW 2000, 857 ff
• 47 Vgl. BVerfG, a. a. O
• 48 Vgl. BVerfG, a. a. O
• 49 Elftes Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes v. 21.08.2002, BGBl. 2002 Teil I, S. 3348
• 50 Vgl. Bundestag Drucksache 14/9252, S. 20: „Mit der neuen Nr. 3 des § 4a wird dem Urteil des Bundesverfassungsgerichts … zur Frischzellen-Verordnung Rechnung getragen. Demnach ist der Bund nur befugt, die Herstellung solcher Arzneimittel gesetzlich oder im Verordnungsweg zu regeln, die dazu bestimmt sind, in den Verkehr gebracht zu werden. Von dieser Bundeskompetenz ist eine Regelung zum Herstellungsverbot von Arzneimitteln, die der Arzt … selbst herstellt und beim Patienten anwendet, nicht gedeckt. § 4a Nr. 3 schließt daher solche Arzneimittel aus dem Anwendungsbereich des Arzneimittelgesetzes aus, die der Arzt … zur Anwendung bei einen Patienten selbst herstellt und bei diesen anwendet.“ Siehe auch BVerwG, NVwZ 2005, 87 f.
• 51 Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften v. 17.07.2009, BGBl. 2009 Teil I, S. 1990
• 52 Vgl. Bundestag Drucksache 16/12256, S. 42: „Mit der Änderung trifft das AMG jetzt auch Regelungen für Arzneimittel, die … vom Arzt selbst zur Anwendung bei … seinen eigenen Patienten hergestellt werden. Die Aufhebung dieser Einschränkung durch Streichung von Satz 1 Nr. 3 ist aus Gründen der Arzneimittelsicherheit erforderlich.“
• 53 Die Anwendung eines Arzneimittels stellt keine Abgabe und kein Inverkehrbringen dar, vgl. hierzu außer dem bereits genannten „Frischzellenurteil“ (BVerfG, NJW 2000, 857) auch OVG Nordrhein-Westfalen, NJW 1998, 847; Bayerischer VGH, PharmR 1997, 479 – 482
• 54 Vgl. hierzu Bundestag Drucksache 16/12256, S. 41
• 55 Vgl. BVerwG, BeckRS 1997, 31225565; BayObLG, NJW 1998, 3430 f.; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Stand: 130. Ergänzungslieferung, § 3 Anm. 30; Koyuncu, in: Deutsch/Lippert, AMG, 3. Aufl., § 3 Rn. 9; Müller, in; Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 2. Aufl., § 3 Rn. 24; Rehmann, AMG, 4. Aufl., § 3 Rn. 2
• 56 Vgl. Kloesel/Cyran, a. a. O., § 3 Anm. 2
• 57 Vgl. EuGH, PharmR 2014, 347, 350 Rn. 38 „Legal Highs“
• 58 Vgl. Anhalt, MPJ 2009, 254; Kloesel/Cyran, a. a. O., § 2 Anm. 79 und Koyuncu, a. a. O., § 2 Rn. 34 jeweils unter Verweis auf MEDDEV Guideline 2.1/3 rev. 3 (sog. Borderline Products Guideline). Ohne Thematisieren der Notwendigkeit einer „spezifischen“ Immunreaktion OLG Frankfurt, PharmR 2008, 550 f
• 59 Vgl. Koyuncu, a. a. O
• 60 Vgl. Anhalt, MPJ 2009, 254, 258 unter Ziff. 4.2.2.3
• 61 Die auch als Immunmodulation bezeichnet wird; vgl. FACT-JACIE „Hematopoietic Cellular Therapy Accreditation Manual“ 6th ed. Erläuterungen auf S. 123 zu Standard B7.9 und auf S. 295 zu Standard C8.17: „Extracorporeal photopheresis (ECP) is a leukapheresis-based immunomodulatory therapy used in the treatment of acute and chronic graft versus host disease (GVHD), along with other non-transplant indications …“
• 62 Zu deren Einordnung als unspezifische Immunantwort vgl. Anhalt, MPJ 2009, 254, 256 unter Ziff. 4.2.1
• 63 Vgl. hierzu Anhalt, MPJ 2009, 254, 257 f. unter Ziff. 4.2.2
• 64 Vgl. hierzu Anhalt, MPJ 2009, 254, 258 f. unter Ziff. 4.3
• 65 Im Lichte des Art. 1 Nr. 4 RL 2001/83/EG umfassen immunologische Arzneimittel Impfstoffe, Toxine, Seren und Allergene
• 66 Impfstoffe werden also verwendet, um eine aktive Immunität hervorzurufen (vgl. Art. 1 Nr. 4 lit. a) i) RL 2001/83/EG). Der Definition des Impfstoffs in § 4 Abs. 4 AMG („Abwehr- und Schutzstoffe“) und dem Art. 1 Nr. 4 lit. a) ii) RL 2001/83/EG ist nicht zu entnehmen, dass Impfstoffe, soweit sie keine rekombinanten Nukleinsäuren (RNS) enthalten, ausschließlich zur Prophylaxe von Infektionskrankheiten bestimmt sein können. Im Übrigen steht die Interpretation des CAT unter Ziff. 2.2.3 („Criteria for GTMP“) des „Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products“ vom 21.05.2015 (EMA/CAT/600280/2010 rev. 1) „For classification purposes, vaccines are expected to have prophylactic mode of action, i.e. prevention of an infectious disease in humans. If a product is intended to treat pathologies caused by the infection (e.g. malignancies), it is classified as GTMP.“ nicht in Einklang mit der Impfstoffdefinition des § 4 Abs. 4 AMG, da hiernach RNS enthaltende Impfstoffe auch der Behandlung von Infektionskrankheiten dienen können. Die Interpretation des Classification Papers ist auch nicht aufgrund der Regelung in Art. 1 Nr. 4 lit. a) i) RL 2001/83/EG, wo lediglich beispielhaft „Cholera-Impfstoff, Tuberkulose-Impfstoff, Polimylitis-Impfstoff und Pocken-Impfstoff“ genannt wird oder wegen der Definition „Gentherapeutika“ in Anhang I, Teil IV Ziff. 2.1, Satz 2 RL 2001/83/EG wonach Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten keine Gentherapeutika sind, zwingend. Auch nach diesen Regelungen ist es nicht ausgeschlossen, dass ein zur Behandlung von Infektionskrankheiten bestimmtes, RNS enthaltendes Präparat ein Impfstoff ist
• 67 Vgl. Psychrembel, Klinisches Wörterbuch 261. Aufl., Stichwort „Antigen“
• 68 Vgl. Bundestag Drucksache 7/3060, S. 45: „Der Begriff Impfstoffe (Absatz 4) entspricht dem bisherigen § 3 Abs. 2 ergänzt um die Klarstellung, dass es sich dabei um Arzneimittel nach § 2 Abs. 1 handelt.“
• 69 Vgl. Amtliche Begründung zu § 3 Abs. 2 AMG 1961, wiedergegeben bei Kloesel/Cyran, Arzneimittelgesetz Kommentar 1961
• 70 Vgl. Müller, a. a. O. § 2 Rn. 93
• 71 Vgl. BGH, NJW-RR 2011, 49 f. Rn. 12; – „Mundspüllösung“; BGH, GRUR 2010, 1026, 1028, Rn. 17 – „Photodynamische Therapie“; Anhalt, MPJ 2009, 254 f. jeweils unter Verweis auf die MEDDEV-Guideline zu Borderline-Products
• 72 Vgl. BGH, NVwZ 2008, 1266, 1269 Rn. 24 – „L-Carnitin II“; EuGH, NVwZ 2009, 967 f. Rn. 21 ff – „BIOS Naturprodukte“; OVG Nordrhein-Westfalen, PharmR 2015, 142 f
• 73 Vgl. BVerwG, BeckRS 1997, 31225565; BayObLG, NJW 1998, 3430 f.; LG Leipzig, PharmR 2012, 145, 147
• 74 Vgl. BVerwG, BeckRS 1997, 31225565; BayObLG, NJW 1998, 3430 f
• 75 Vgl. BayObLG, NJW 1998, 3430 f
• 76 Vgl. Deutsch/Bender/Eckstein/Zimmermann, Transfusionsrecht, 2. Aufl., Rn. 1143; Kloesel/Cyran, a. a. O., § 13 Anm. 32a
• 77 Vgl. Ulsenheimer, in: Laufs/Kern, Handbuch des Arztrechts, 4. Aufl., § 135 Rn. 19
• 78 Vgl. Biscoping, in: Singbartl/Walther-Wenke, Transfusionspraxis, 2. Aufl., S. 141 f
• 79 Vgl. Kloesel/Cyran, a. a. O., § 4 Anm. 49 a)
• 80 Vgl. Krüger, in: Fuhrmann/Klein/Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 2. Aufl., § 13 Rn. 5
• 81 Vgl. VG Sigmaringen, NJOZ 2005, 2820, 2822
• 82 . Bundesgesundheitsblatt 2014; 57: 595-596
• 83 Siehe hierzu auch Biscoping, a. a. O., S. 143 f. unter Verweis auf die im Anschluss an die Novellierung geänderte Auslegung der Regierung von Niederbayern.
• 84 Vgl. EuGH, PharmR 2008, 59, 61 Rn. 22, Rn. 86 ff. – „Knoblauchkapseln“. Der BGH hatte demgegenüber in einem vor diesem EuGH-Urteil ergangenen Urteil angenommen, dass der Begriff des Funktionsarzneimittels vollharmonisiert sei und dies auf die Novellierung des Begriffs durch die RL 2004/27EG gestützt, mit der sich der EuGH im Knoblauchkapsel-Fall noch nicht zu befassen hatte, vgl. BGH, GRUR 2006, 513, 516 f. Rn. 33 – „Arzneimittelwerbung im Internet“
• 85 Die Blut-RL 2002/98/EG hindert gemäß Art. 4 Abs. 2, 1. Unterabs. die Mitgliedstaaten nicht, strengere Schutzmaßnahmen beizubehalten oder einzuführen, sofern dies in Einklang mit dem EU-Vertrag steht. Aus Gründen des Gesundheitsschutzes können daher blutbasierte Produkte dem nationalen Arzneimittelrecht unterworfen werden, obwohl sie nicht dem Gemeinschaftskodex Humanarzneimittel unterliegen. Weiteres Beispiel für Präparate, die zwar nach dem AMG, nicht aber nach der RL 2001/83/EG Arzneimittel sind, sind die von § 21a AMG erfassten Gewebezubereitungen
• 86 Vgl. hierzu EuGH, PharmR 2014, 347, 350 Rn. 38 – „Legal Highs“
• 87 Vgl. Pannenbecker, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 2. Aufl., § 4 Rn. 234
• 88 Der Begriff der Blutbestandteile ist im AMG oder TFG nicht legaldefiniert. Als Blutbestandteile sind nach der Begründung zu § 2 Nr. 1 TFG „Bestandteile des Blutes“ anzusehen, „die für originäre Funktionen des Blutes bedeutsam sind, z.B. Blutzellen, Gerinnungsfaktoren, Albumin, Immunglobuline“ (vgl. Bundestag Drucksache 13/9594, S. 16). Art. 3 lit. b) RL 2002/98/EG, der „Blutbestandteil“ definiert als „einen therapeutischen Bestandteil von Blut (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten, Plasma), der durch unterschiedliche Methoden gewonnen werden kann“, beinhaltet keine abschließende Klammerdefinition, weil diese Richtlinie nur eine Mindestharmonisierung beinhaltet (vgl. Art. 4 Abs. 2, 1. Unterabs.) und z. B. nicht für periphere Blutstammzellen gilt (vgl. Art. 2 Abs. 4), die indessen im deutschen Recht als Blutbestandteile betrachtet werden (vgl. § 9 TFG)
• 89 Vgl. auch Art. 2 Abs. 2 lit. b) RL 2004/23/EG
• 90 Vgl. bez. der maschinellen Autotransfusion Stellungnahme AK-Blut, „Erlaubnisfreie Gewinnung und Anwendung von Blut im Rahmen der maschinellen Autotransfusion (MAT) Bundesgesundheitsblatt; 2014 57. 595-596
• 91 Vgl. Bundestag Drucksache 13/9996, S. 12. Siehe zum Begriff der Blutbestandteile vorstehend Fn. 88
• 92 Vgl. Kloesel/Cyran, a. a. O., § 47 Anm. 14
• 93 Vgl. von Auer/Seitz, TFG, § 2 Rn. 9
• 94 Vgl. etwa § 4 Abs. 3 Satz 2 AMG, wonach Sera nicht als Blutzubereitungen i. S. d. § 4 Abs. 2 AMG oder als Gewebezubereitungen i. S. d. § 4 Abs. 30 AMG gelten
• 95 Vgl. Art. 1 VO (EG) Nr. 1394/2007 und deren 6. Erwägungsgrund
• 96 Zur Thematik blutzellbasierter ATMP siehe die nachfolgenden Ausführungen unter lit. aa)
• 97 Die Gruppe der biologischen Arzneimittel umfasst nach Anhang I Teil 1 Modul 3.2.1.1 lit. b), 3. Absatz RL 2001/83/EG u. a. ATMP
• 98 D.h. unabhängig davon, ob die Blutbestandteile in Form eines Arzneimittels nach dem Gemeinschaftskodex Humanarzneimittel (RL 2001/83/EG) oder in Form eines anderen Präparats beim Menschen zur Anwendung kommen
• 99 Für vom Gemeinschaftskodex Humanarzneimittel erfasste Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma stellt dies Art. 109 RL 2001/83/EG lediglich deklaratorisch klar
• 100 EMA/CAT/600280/2010 rev. 1
• 101 „Zellen“ sind hiernach einzelne menschliche Zellen oder Zellansammlungen, die durch keine Art von Bindegewebe zusammengehalten werden
• 102 Dies liegt daran, dass die Gewebe-RL 2004/23/EG gemäß ihrem Art. 2 Abs. 2 lit. b) nicht für Blutbestandteile i. S. d. RL 2002/98/EG gilt
• 103 „A typical cell is the smallest unit of an organism that has been generated directly through mitosis. A cell comprises a nucleus (eukaryotic cells) or nucleoid material (prokaryotic cells) and cytoplasma enclosed by a cell membrane. A viable cell should be capable to produce energy and synthesize new molecules from raw materials.“
• 104 Vgl. hierzu Kwan-Hoong Ng, Non-Ionizing Radiations–Sources, Biological Effects, Emissions and Exposures, Proceedings of the International Conference on Non-Ionizing Radiation at UNITEN (ICNIR2003)
• 105 Vgl. Ziff. 1 der Anlage des Briefes des PEI vom 01.04.2016 (Fn. 40)
• 106 Cui YF, Gao YB, Yang H, Xiong CQ, Xia GW, Wang DW. Apoptosis of circulating lymphocytes induced by whole body gamma-irradiation and its mechanism. J Environ Pathol Toxicol Oncol 1999; 18: 185-189 Cui YF, Gao YB, Yang H, Xiong CQ, Xia GW, Wang DW (1999) Apoptosis of circulating lymphocytes induced by whole body gamma-irradiation and its mechanism. J Environ Pathol Toxicol Oncol 18: 185 – 189
• 107 EMA/CAT/600280/2010 rev. 1.
• 108 EMA/277503/2013.
• 109 EMA/75971/2014.
• 110 Vgl. zu diesen Thrombozytenkonzentraten Schmidt et al., Nebenwirkungen bei der Anwendung von Blutprodukten, hämotherapie 14/2010, S. 24, 27
• 111 Vamvakas EC. Meta-analysis of the studies of bleeding complications of platelets pathogen-reduced with the Intercept system. Vox Sang 2012; 102: 302-316 doi: 10.1111/j.1423-0410.2011.01555.x Osman A, Hitzler WE, Meyer CU, Landry P, Corduan A, Laffont B, Boilard E, Hellstern P, Vamvakas EC, Provost P. Effects of pathogen reduction systems on platelet microRNAs, mRNAs, activation, and function. Platelets 2015; 26: 154–163 doi: 10.3109/09537104.2014.898178
• 112 EMA/CAT/600280/2010 rev. 1.
• 113 Inverkehrbringen ist gemäß § 4 Abs. 17 AMG das Vorrätighalten zum Verkauf oder zur sonstigen Abgabe, das Feilhalten, Feilbieten und die Abgabe an andere. Unter einer Abgabe an andere ist die Besitzeinräumung im Sinne einer Übertragung der tatsächlichen Verfügungsgewalt zu verstehen, vgl. BVerwG, NVwZ 2008, 1238 f. Rn. 16; Kloesel/Cyran, a. a. O., § 4 Anm. 57. Bei einem Wechsel des Arzneimittels von der herstellenden Abteilung an eine andere, in der Herstellungserlaubnis nicht genannte Abteilung oder gar an ein anderes Krankenhaus desselben Trägers liegt eine Abgabe vor; vgl. Pannenbecker, a. a. O., § 21a Rn. 5. Übernimmt ein Arzt die Verantwortung für die Anwendung des Arzneimittels, der nicht in dessen Herstellung involviert war, so ist ein Inverkehrbringen in Form der Abgabe an andere gegeben, denn mit der Therapieverantwortung korrespondiert die Verfügungsgewalt des Arztes, vgl. OVG Nordrhein-Westfalen, NJW 1995, 802 f.; Pannenbecker, a. a. O., § 21a Rn. 7
• 114 Vgl. Rehmann, a. a. O., § 10 Rn. 1; Kloesel/Cyran, a. a. O., § 10 Anm. 1; Pannenbecker, a. a. O., § 10 Rn. 1
• 115 Vgl. BGH, NJW 2001, 896, 898; BVerwG, NJW 2001, 1808 f.; BVerwG, NJW 1985, 1410 f.; VGH Bayern, PharmR 1997, 479, 482