MDM2-Inhibitoren als neuartiger Ansatz zur zielgerichteten Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC)

Zielsetzung Von den verschiedenen Mammakarzinom-Subtypen gilt das TNBC als die aggressivste Form. Aufgrund des Mangels an zielgerichteten Behandlungsmöglichkeiten besteht ein hoher Bedarf, neue pharmakologische Angriffspunkte zu identifizieren. Ein therapeutisches Zielprotein könnte MDM2 darstellen. Hierbei handelt es sich um einen negativen Regulator des Tumorsuppressorgens p53, der bei Tumoren mit Wildtyp-p53 die Apoptoseinduzierbarkeit reduziert. Eine mögliche Rolle beim TNBC, bei dem in den meisten Fällen eine inaktivierende p53-Mutation vorliegt, ist bisher nur wenig untersucht.

Ziel dieses Projektes ist, eine Wirkung von MDM2-Inhibitoren auf die Viabilität und Apoptoseinduzierbarkeit von TNBC-Zellen zu untersuchen und ein mögliches therapeutisches Potential zu evaluieren.

Materialien und Methoden Die Zelllinien MDA-MB-231, MDA-MB-436 und MDA-MB-468 wurden als TNBC-Modell mit p53-Mutation verwendet. Die Zellen wurden mit MDM2-Inhibitoren inkubiert und die Zellviabilität anhand des CellTiter Glo Assays bestimmt. Nachfolgend wurde mittels quantitativer RT-PCR im nicht-toxischen Bereich der Wirkstoffe die Bax/Bcl-2-Ratio als Maß der Apoptoseinduzierbarkeit untersucht.

Ergebnisse Für die eingesetzten MDM2-Inhibitoren ergab sich in allen Zelllinien eine signifikante Reduktion der Zellviabilität, wobei IC₅₀-Werte zwischen 5,3 µM und 25,3 µM bestimmt wurden. Für nicht-toxische Konzentrationen wurde eine deutliche Erhöhung der Bax/Bcl-2-Ratio detektiert.

Zusammenfassung Die getesteten MDM2-Inhibitoren scheinen über die Induktion der Apoptose in TNBC-Zellmodellen mit p53-Mutation die Viabilität der Tumorzellen zu verringern. Da p53 in den verwendeten Zellen inaktiv ist, ist es wahrscheinlich, dass andere Mechanismen, wie z.B. eine MDM2-p73-Inhibition, für die beobachtete Anti-Tumorwirkung verantwortlich sind.

MDM2-Inhibitoren könnten auch in p53-mutierten TNBC-Zellen ein therapeutisches Potential aufweisen und die Grundlage für eine zielgerichtete Behandlung bilden.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
11. Oktober 2022