Zusammenfassung
Eine Reihe von retrospektiven klinischen Studien aus den letzten Jahren haben das hochpolymorphe Gen MICA als bedeutsam für das Ergebnis allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen identifiziert. MICA ist ein durch zellulären Stress induzierbarer Ligand des aktivierenden NK-Rezeptors NKG2D. Der NKG2D-Signalweg triggert die zytotoxische Aktivität von NK-Zellen. NKG2D kann aber auch als costimulatorisches Molekül zur Aktivierung naiver CD8+-T-Zellen beitragen. Die MICA-Allele können abhängig von der kodierten Aminosäureposition 129 (Valin oder Methionin) in 2 Gruppen eingeteilt werden, deren Proteinprodukte sich in der Effizienz der Aktivierung des NKG2D-Signalwegs unterscheiden. Entsprechend zeigten einige Studien Effekte des MICA-129-Genotyps in Patienten auf die Risiken der Graft-versus-Host Disease (GvHD), eines Rezidivs einer malignen Grunderkrankung oder das Überleben nach Transplantation. Andere Studien berichteten ein geringeres Risiko für eine GvHD oder eine höhere Chance des Überlebens, wenn eine Übereinstimmung der MICA-Allele oder des MICA-129-Genotyps zwischen Spender und Empfänger vorlag. Funktionell relevante Polymorphismen im NKG2D kodierenden Gen KLRK1 und in ULBP6, einem weiteren NKG2D-Liganden, wurden ebenfalls als Einflussfaktoren für das Ergebnis der Transplantation identifiziert. Tierexperimente zeigten, dass der NKG2D-Signalweg sowohl GvHD als auch Graft-versus-Tumor-Reaktionen verstärkt. Durch eine nur vorübergehende Gabe von Anti-NKG2D-Antikörpern konnte selektiv die Schwere der GvHD vermindert werden. Die Polymorphismen von MICA und anderen Genen des NKG2D-Signalwegs könnten daher in Zukunft relevant werden für die Auswahl von besonders geeigneten Spendern oder für die Risikoadaptierung von Transplantationsprotokollen.
Abstract
Several retrospective clinical studies have recently identified the highly polymorphic gene MICA as relevant for the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. MICA is a ligand of the activating NK receptor NKG2D, which is induced by cellular stress. NKG2D triggers NK cell cytotoxicity and can contribute as a co-stimulatory molecule to the activation of naive CD8+-T cells. MICA alleles can be classified into two groups depending on the amino acid encoded at position 129 (valine or methionine) since the respective protein isoforms are distinguished by their efficacy to elicit NKG2D signaling. In accordance with these data, some studies showed effects of the MICA-129 genotype in patients on the risk of graft-versus-host disease (GvHD), relapse of malignancy or survival after transplantation. Other studies demonstrated a lower risk of GvHD or a higher probability of survival, if MICA alleles or the MICA-129 genotype was matched between donor and patient. Functionally relevant polymorphisms in KLRK1, the gene encoding NKG2D, and in ULBP6, a further NKG2D ligand, have been identified also to affect the outcome of the transplantation. Animal experiments demonstrated that the NKG2D signaling pathway augments GvHD and graft-versus-tumor reactions. A transient administration of anti-NKG2D antibodies could selectively reduce the severity of GvHD. Therefore, MICA and other genes of the NKG2D signaling pathway could become relevant for the selection of better suitable donors or for the development of better risk adapted transplantation protocols.
Schlüsselwörter
Graft-versus-Host Disease - Rezidiv - NK-Rezeptoren - NK-Zellen - T-Zellen
Key words
graft-versus-host disease - relapse - NK receptors - NK cells - T cells
