Neue Prinzipien in der Therapie affektiver Störungen

Depressionen gehören zu den großen Volkskrankheiten und nehmen vor allem in Industriestaaten hinsichtlich ihrer Häufigkeit weiterhin zu. Ferner sind sie eine der wesentlichen Ursachen für Frühverrentung. Mittlerweile steht eine Reihe von Antidepressiva zur Behandlung depressiver Erkrankungen zur Verfügung, welche zusammen mit weiteren Therapieverfahren (z. B. Psychotherapie, Hirnstimulationsverfahren, Wachtherapie etc.) durchaus erfolgreich in der Behandlung depressiver Patienten eingesetzt werden. Dennoch bedarf es weiterer Forschungsanstrengungen hinsichtlich der Neuentwicklung von Antidepressiva, da ca. 30% der depressiven Patienten nur unzureichend auf eine Monotherapie ansprechen. Insbesondere der langsame Wirkungseintritt von bis zu mehreren Wochen stellt ein großes Problem in der Therapie depressiver Störungen dar. Hinsichtlich des Wirkmechanismus von Antidepressiva ist davon auszugehen, dass die meisten auf dem Markt befindlichen Präparate eine Wiederaufnahme der Neurotransmitter Serotonin und/oder Noradrenalin in die präsynaptische Nervenendigung durch Blockade der entsprechenden Transporter hemmen. Hierdurch kommt es zu einer vermehrten Verfügbarkeit der entsprechenden Neurotransmitter im synaptischen Spalt mit nachfolgender Wirkung auf entsprechende postsynaptische Rezeptoren. Mittlerweile werden jedoch auch andere Mechanismen als relevant für die Wirkung von Antidepressiva diskutiert. Diese schließen eine Abschwächung der Überaktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Systems, welche bei depressiven Patienten häufig beobachtet wird sowie Wechselwirkungen mit postsynaptischen Signaltransduktionskaskaden ein. Attraktiv erscheint auch die Hypothese, dass Antidepressiva die Expression von neurotrophen Faktoren steigern können. Schließlich konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass Antidepressiva ligandengesteuerte Ionenkanäle modulieren können. Wesentlich für die Wirkung von Antidepressiva in der Zellmembran sind sog. Lipid Rafts. Lipid Rafts sind Mikrodomänen innerhalb der Zellmembran, welche reich an Cholesterol und Sphingolipiden sind. Wir konnten zeigen, dass Antidepressiva, welche in der Lage sind, ligandengesteuerte Ionenkanäle zu modulieren, sich vorzugsweise in diesen Lipid Rafts anreichern. Andererseits werden Benzodiazepine vorzugsweise in non-raft Fraktionen aufgenommen. Die genaue Lokalisation von Neurotransmitter-Rezeptoruntereinheiten bzw. der Anreicherung von Psychopharmaka innerhalb entsprechender Mikrodomänen in der Zellmembran spielt somit eine wesentliche Rolle für die pharmakologische Wirkung von Psychopharmaka auf subzellulärer Ebene.

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