Transkriptionelle und epigenetische Regulation von pathogenen CD8+T Zellen bei der Entstehung von Asthma

Schweres Asthma wird durch anhaltende Atemwegsbeschwerden trotz hoch dosierter Glucocorticoidtherapie definiert. Neben CD4⁺T Zellen, spielen vor allem IL-13-produzierende CD8⁺T Zellen (Tc2) bei Asthma eine zentrale Rolle. Es ist jedoch weitestgehend unbekannt, welche regulatorischen Mechanismen für die Konvertierung zu pathogenen CD8⁺T Zellen verantwortlich sind.

In einem in vitro Modell wurden zunächst genomische und epigenetische Untersuchungen von murinen CD8⁺T Zellen während unterschiedlicher Differenzierungsstadien durchgeführt. CD8⁺T Zellen wurden in IL-2 oder IL2/IL4 differenziert und nach Restimulation des T Zellrezeptors zu IFNγ- (Tc1) oder IL-13- (Tc2) produzierenden CD8⁺T Zellen. Das globale Transkriptom von Tc1 und Tc2 Zellen unterschied sich durch 3,030 Gene. In Tc2 Zellen dominierten Signalwege der zellulären Immunantwort (z.B. Th1/Th2-Aktivierung, T-Helferzelldifferenzierung). In einem atopischen (IL-4) Milieu waren CD8⁺T Zellen durch Herunterregulation von Typ 1 Signalkaskaden bei gleichzeitiger Induktion von Typ 2 Schlüsselmolekülen gekennzeichnet. Zudem wurden Modifikationen in der genomweiten Histonacetylierung in einer Vielzahl von Typ 1 Genen (z.B. Tbx21) beobachtet. Die Behandlung von Tc2 Zellen mit einem Histonacetyltransferase Inhibitor (C646) erhöhte die IL-13 Expression, wohingegen die IFNγ Produktion verringert wurde. Der Transfer von C646-vorbehandelten im Vergleich zu unbehandelten Tc2 Zellen in CD8-defiziente Empfängermäuse führte in einem Model für experimentelles Asthma zu einer schwereren bronchialen Hyperreaktion. Humane CD8⁺T Zellen von steroid-resistenten (SR) Asthmatikern im Vergleich zu Kontrollen zeigten globale Expressionsunterschiede für 155 Gene, die unter anderem an der Th1/Th2-Aktivierung und entzündlicher Atemwegsreaktionen bei Asthma beteiligt waren. Die Integration muriner und humaner Transkriptomdaten ergab eine Überlappung von 29 immunologisch-relevanter Signalwege, die sowohl in murinen Tc2 Zellen als auch CD8⁺T Zellen von SR Asthmatikern unterschiedlich exprimiert waren. Somit spielen molekulare Mechanismen eine tragende Rolle bei der Konvertierung von „protektiven“ zu „pathogenen“ CD8⁺T Zellen, die zur Krankheitsentstehung und Progression von Asthma beitragen.

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Article published online:
09 March 2023