Außergewöhnliche Penetranz und Expressivität von TNNT2-Mutationen in pädiatrischem Kollektiv

Background: Unter den monogenen Ursachen der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) kommt den Mutationen in Sarkomer-Genen eine übergeordnete Rolle zu, hierunter fallen auch die Mutationen im Gen Troponin T2 (TNNT2), welche spontan auftreten oder autosomal dominant vererbt werden können. Unter den bisher bekannten TNNT2- Mutationen liegt das durchschnittliche Age of Onset bei 40-50 Jahren mit erhelbichen individuellen Abweichungen.

Method: Wir haben eine Betrachtung von Patienten mit bekannter TNNT2-Mutation aus den kinderkardiologischen Registern zweier Universitätskliniken durchgeführt. Hierbei wurden die Parameter Age of Onset, Bildgebungskriterien, Familienstammbäume und Art der Mutation untersucht. Die genetischen Untersuchungen wurden mithilfe von Next Generation Sequencing und der Sanger Sequenzierung durchgeführt.

Results: Insgesamt konnten neun mutationstragende Kinder aus drei verschiedenen Familien identifiziert werden. Jede dieser Familien weist einen Indexpatienten auf, der aufgrund einer hochgradigen Herzinsuffizienz bereits im Säuglings- beziehungsweise Kleinkindalter verstarb oder chirurgisch therapiert werden musste. Anhand der genetischen Untersuchung dieser Indexpatienten konnten die Mutationen identifiziert und bei weiteren Familienmitgliedern nachgewiesen werden. Molekulargenetisch wurden Einzelnukleotidveränderungen in unterschiedlichen codierenden Genabschnitten nachgewiesen, die zu Aminosäureaustausch oder -deletion in hochkonservierten Bereichen des exprimierten Proteins führen. Unter allen bekannten Mutationsträgern der Familien zeigt sich eine Penetranz der DCM von bisher 92%, das durchschnittliche Alter bei Diagnosestellung lag bei 16.25 ± 19.29 Jahren und weist somit eine außerordentliche Heterogenität auf. Von den neun minderjährigen Mutationsträgern sind bisher 3 transplantiert oder verstorben (33%).

Conclusion: Wir konnten zeigen, dass Kinder mit TNNT2-Mutation in unserem Kollektiv ein deutlich niedrigeres Age of Onset einer DCM aufwiesen als der Durchschnitt der bekannten DCM-bedingenden TNNT2-Mutationsträger. Zudem scheinen die Mutationen mit einem aggressiven Krankheitsverlauf einherzugehen. Laut der Daten aus unserem Kollektiv erscheint es sinnvoll, bei jedem an DCM erkrankten Kind und gegebenenfalls nachfolgend Verwandten 1. Grades eine genetische Diagnostik durchzuführen. Weitere Studien sind notwendig, um die prognostische Rolle der einzelnen TNNT2-Mutationen zu eruieren sowie Confounder des Erkrankungsbeginns und -verlaufs zu identifizieren.

Publication History

Article published online:
28 January 2023