Dysreguliertes Endothel beeinträchtigt myeloische Zellen bei hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie

Einleitung Endothelzellen steuern die Mobilisierung und Aktivierung myeloischer Zellen. Bei der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT) führen Veränderungen des transforming growth factor-beta (TGF-ß) zu einer modulierten Aktivierung des Endothels. Wir stellen die Hypothese auf, dass die HHT-assoziierte mangelhafte Funktion des Endothels zu einer Dysregulation der myeloischen Zellen führt.

Methoden Im Mausmodell mit Tamoxifen-induzierbarem primärem Acvrl1/ALK1-Knockout der Endothelzellen (Acvrl1fl/flCdh5-cre/ERT2tg; Kontrolltiere: Acvrl1fl/flCdh5-cre/ERT2WT), mit genetisch intakten Immunzellen wurden die Anzahl, der Phänotyp und die Funktionen myeloischer Zellen im Lungengewebe untersucht. Zudem erfolgte die Analyse von Gen-Expressions-Datensätzen (Omnibus, humane nasale Mukosa).

ErgebnisseALK1-defiziente Mäuse entwickelten Anzeichen einer Anämie und eines vaskulären Shunts (Volumenüberladung, Kardiomegalie). Diese Tiere zeigten eine ausgeprägte Lungeninfiltration mit neutrophilen Granulozyten und signifikant weniger Makrophagen und dendritischen Zellen (DCs). Zudem konnte eine Dysregulation der myeloischen Zellaktivierung detektiert werden (erhöhtes NFkB1-Werte bei gleichzeitig verminderter IL-12-Expression). Die Analyse der Genexpression in der menschlichen Nasenschleimhaut zeigte die geringere IL-12a- Expression in intaktem Gewebe von HHT-Patienten mit pulmonalen arteriovenösen Malformationen (PAVM) im Vergleich zu Patienten ohne PAVM, was auf eine mögliche Beteiligung von IL-12 an der Angiogenese bei HHT hindeutet.

Schlussfolgerung Bei HHT scheint eine von Endothelzellen gesteuerte veränderte Aktivierung myeloischer Zellen vorzuliegen. Dies könnte zu einer verminderten antibakteriellen und immun-stimulierenden Funktion der myeloischen Zellen beitragen.

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Article published online:
12 May 2023