Dupilumab verbessert die klinischen, symptomatischen, histologischen und endoskopischen Merkmale der EoE unabhängig von einer früheren Therapie mit geschluckten topischen Kortikosteroiden

Einleitung Die eosinophile Ösophagitis (EoE) ist eine chronische, fortschreitende Typ-2-Inflammation der Speiseröhre. Konventionelle medikamentöse Therapien wie topische Kortikosteroide (TCS) und Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sind nicht bei allen Patienten wirksam. Dupilumab, ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, ist basierend auf der Phase-III-Studie LIBERTY EoE TREET für die Behandlung von Patientenmit EoE zugelassen. In Teil A und Teil B der Studie verbesserte Dupilumab 300 mg wöchentlich (QW) mehrere Merkmale der EoE bis Woche 24; die Verbesserungen hielten bis Woche 52 in Teil C der Studie an.

Ziele Beurteilung der Wirksamkeit von Dupilumab 300 mg QW vs. Placebo in Woche 24 bei Patienten (Pat) aus Teil A und B mit/ohne TCS in der Vorgeschichte.

Methode Die Patienten wurden beim Screening-Termin in zwei Subgruppen, Pat mit/ohne EoE-Therapie mit TCS in der Vorgeschichte, eingeteilt. Primäre Endpunkte: Anteil Pat mit einer maximalen ösophagealen intraepithelialen Eosinophilenzahl (PEC) von≤6 Eos/hochauflösendem Gesichtsfeld (hpf) in Woche 24 und absolute Veränderung des DSQ-Scores (Dysphagie-Symptom-Fragebogen) in Woche 24 versus Baseline. Sekundäre Endpunkte:% Veränderung der PEC, absolute Veränderung des endoskopischen Referenz-Scores, und des EoE-Schweregrads und -Ausmaß gemäß Histologie-Scoring-System (HSS), alle gemessen in Woche 24.

Ergebnisse In der gepoolten Population von Teil A und B hatten 84/122 Dupilumab-Pat und 87/118 Placebo-Pat TCS in der Vorgeschichte. Unter Dupilumab vs. Placebo erreichten 59,5% vs. 3,4% der Pat mit TCS in der Vorgeschichte und 57,9% vs. 12,9% der Pat ohne TCS in der Vorgeschichte eine PEC von≤6 Eos/hpf. Unter Dupilumab vs. Placebo betrug der LSM der absoluten Veränderung des DSQ-Gesamtscores gegenüber Baseline -24,59 vs. -11,32 mit TCS versus -20,19 vs. -14,98 ohne TCS in der Vorgeschichte. Die Therapie mit Dupilumab vs. Placebo verbesserte die Outcomes für die primären und sekundären Endpunkte, die Ergebnisse der Pat mit/ohne TCS in der Vorgeschichte waren vergleichbar ([Tab. 1]). Dupilumab wurde von den Teilnehmern in beiden Teilen der Studie im Allgemeinen gut vertragen.

Tab. 1 Wirksamkeit von Dupilumab 300 mg QW versus Placebo bei EoE-Patienten mit oder ohne Therapie mit TCS in der Vorgeschichte, gepoolte Daten aus Teil A und B.

	Therapie mit TCS in der Vorgeschichte		Keine Therapie mit TCS in der Vorgeschichte
Gepoolte Daten aus Teil A und B	Placebo (n=87)	Dupilumab 300 mg QW (n=84)	Placebo (n=31)	Dupilumab 300 mg QW (n=38)
Primäre Endpunkte
Maximale ösophageale intraepitheliale Eosinophilenzahl (Eos) a
n		84		38
Anteil Patienten mit≤6 Eos/hpf, n (%)	87	50 (59,5)	31	22 (57,9)
Differenz versus Placebo,% (95% KI)	3 (3,4)	56,7 (45,52; 67,88)	4 (12,9)	46,0 (25,82; 66,20)
Absolute Veränderung des DSQ-Scores gegenüber Baseline b
n/imputierte Patientenc		67/17		34/4
LSM (SE)	62/24	−24,59 (1,79)	25/6	−20,19 (2,86)
Differenz versus Placebo (95% KI)	−11,32 (1,87)	−13,27 (−18,03, −8,50)	−14,98 (3,19)	−5,21 (−12,41, 2,00)
Wichtigste sekundäre Endpunkte
Relative Veränderung (%) der maximalen Eos-Zahl gegenüber Baseline a
n/imputierte Patientenc		73/11		33/5
LSM (SE)	70/17	−81,42 (6,19)	25/6	−75,67 (10,80)
Differenz versus Placebo (95% KI)	−0,66 (7,32)	−80,76 (−97,77, −63,75)	9,20 (12,23)	−84,87 (−112,16, −57,58)
Absolute Veränderung des EoE-Schweregrads gemäß HSS gegenüber Baseline a,d
n/imputierte Patientenc		73/11		33/5
LSM (SE)	70/17	−0,87 (0,04)	25/6	−0,68 (0,08)
Differenz versus Placebo (95% KI)	−0,11 (0,04)	−0,77 (−0,87, −0,66)	−0,11 (0,08)	−0,57 (−0,77,−0,38)
Absolute Veränderung des EoE-Ausmaßes gemäß HSS gegenüber Baseline a,d
n/imputierte Patientenc		73/11		33/5
LSM (SE)	70/17	−0,85 (0,04)	25/6	−0,64 (0,08)
Differenz versus Placebo (95% KI)	−0,09 (0,04)	−0,77 (−0,87, −0,66)	−0,09 (0,08)	−0,55 (−0,73, −0,36)
Absolute Veränderung des EoE-EREFS-Summenscores gegenüber Baseline e
n/imputierte Patientenc		71/11		33/5
LSM (SE)	69/18	−4,28 (0,34)	25/6	−3,27 (0,63)
Differenz versus Placebo (95% KI)	−0,42 (0,34)	−3,86 (−4,70, −3,02)	−0,68 (0,69)	−2,59 (−4,16, −1,02)

^aBeim Screening und in Wo 24 wurden mittels Pinch-Biopsien Gewebeproben aus 3 ösophagealen Regionen (proximaler, mittlerer und distaler Ösophagus) für histologische Untersuchungen und für die RNA-Sequenzierung entnommen.; ^bDer Dysphagie-Symptom-Fragebogen ist ein patientenbezogenes Messinstrument, der Fragebogen wird täglich ausgefüllt und beurteilt Häufigkeit und Schweregrad der Dysphagie. Der zweiwöchentliche DSQ-Gesamtscore umfasst einen Bereich von 0 bis 84; höhere Werte bedeuten eine höhere Dysphagie-bezogene Symptomlast.; ^cn=Zahl der beobachteten/imputierten Patienten. Nach der ersten Notfallbehandlung erhobene Werte wurden als fehlend eingetragen (zensierte Daten). Fehlende Werte, die nicht durch COVID-19 bedingt waren, wurden nach dem WOCF-Verfahren (Worst-Observation-Carried-Forward) imputiert, fehlende Werte, die durch COVID-19 bedingt waren, wurden nach dem MI-Verfahren (Multiple Imputation) imputiert. Hiervon ausgenommen waren die DSQ-Endpunkte, für die fehlende Werte ausschließlich nach dem MI-Verfahren imputiert wurden.; ^dDie Biopsien wurden im Hinblick auf Eosinophilendichte, Basalzonenhyperplasie, eosinophile Mikroabszesse, Eosinophile in oberflächlichen Epithelzellschichten, erweiterte Interzellularräume, Veränderung der epithelialen Oberfläche, dyskeratotische Epithelzellen und Fibrose der Lamina propria untersucht und bewertet. Jede ösophageale Region wurde separat mit einem Score von 0 bis 1 bewertet. Die Scores der 3 Regionen wurden aufsummiert, um den finalen Score zu erhalten, der einen Bereich von 0 (normal) bis 3 (maximale Veränderung) umfasst.; ^eEndoskopien wurden beim Screening und in Wo 24 durchgeführt, dabei wurde der Ösophagus proximal und distal auf Ödem, Ringe, Exsudate, Furchen und Strikturen untersucht, und die Befunde wurden bewertet. Der Gesamtscore umfasst einen Bereich von 0 bis 18, höhere Werte stehen für einen höheren Schweregrad.; KI, Konfidenzintervall; DSQ, Dysphagie-Symptom-Fragebogen; EoE, eosinophile Ösophagitis; Eos, Eosinophile; EREFS, endoskopischer EoE-Referenzwert; HPF, hochauflösendes Gesichtsfeld; HSS, Histologie-Scoring-System; LS, Kleinste-Quadrate-Schätzung; SE, Standardfehler; QW, wöchentlich; STC, geschluckte topische Kortikosteroide.

Schlussfolgerung In Teil A und Teil B der Studie bewirkte Dupilumab 300 mg QW bis Woche 24 Verbesserungen der EoE-Krankheitsmerkmale, unabhängig von einer EoE-Therapie mit TCS in der Vorgeschichte.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
28. August 2023