Präeklampsieassoziierte vaskuläre Alterung (PAVAsenescence) – Kann PETN vor durch präeklamptische Stimuli induzierter Seneszenz und Dysfunktion schützen?

Einleitung 2 bis 8% der Mütter erleiden während der Schwangerschaft eine Präeklampsie (PE). Für die Mutter besteht nach PE ein lebenslang erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Diese Risikoerhöhung wird auf ein vorgealtertes Gefäßsystem der Mutter zurückgeführt. Der Wirkstoff PETN (Pentaerythrityltetranitrat) führt in Risikoschwangerschaften zu einer Verbesserung des klinischen Outcomes für Mutter und Kind. In Langzeituntersuchungen zur kardiovaskulären Gesundheit von Frauen 15 Jahre nach PE können wir in ersten Ergebnissen zeigen, dass Frauen nach PETN-Einnahme in der Schwangerschaft später eine verbesserte kardiovaskuläre Funktion haben. Die Wirkung von PETN ist wahrscheinlich auf eine direkte Wirkung auf die endotheliale Funktion zurückzuführen. Ziel dieser Arbeit ist, den Effekt von PETN auf die mit Präeklampsie assoziierte Endothelalterung im Zellkulturmodell zu untersuchen.

Material und Methodik Sowohl in jungen als auch in durch Wasserstoffperoxid vorgealterten HUVEC (human umbilical vein endothelial cells) wird durch die Stimulation mit löslichem VEGF-Rezeptor (sFlt-1) und Endoglin (sEng) PE simuliert. Zur Quantifizierung der Zellalterung wird die seneszenzassoziierte β-Galaktosidase (SA ß-Gal) immunzytochemisch, sowie die seneszenzassoziierten Proteine p53, p-p53, p16, p21 und gH2A.x im Western Blot nachgewiesen. Die erwartete Dysfunktion wird anhand erhöhter ROS-Produktion (reactive oxygen species), der veränderten Expression von Adhäsionsmolekülen und Zytokinen sowie funktionell durch Nachweis einer gesteigerten Permeabilität der Endothelzellbarriere nachgewiesen. Im Anschluss werden die zellulären Effekte in der Kultur mit und ohne PETN vergleichend untersucht [1].

Ergebnisse Erste Ergebnisse der seneszenzassoziierten ß-Gal-Färbung zeigen, dass die Behandlung mit sFlt/sEng über 8 Tage in HUVEC Seneszenz auslösen kann. Erste Western Blots zeigen, dass gleichzeitig vermehrt seneszenzassoziierte Proteine exprimiert werden. In jungen HUVEC kommt es bei Behandlung mit 250 ng/ml sFlt und sEng für 24 h zu einer Endothelzellbarrierestörung, aber nicht zu einer vermehrten ROS-Produktion oder veränderten Expression der Adhösionsmoleküle ICAM und VCAM. Ergebnisse zur Dysfunktion von gealterten Endothelzellen sowie zum Effekt von PETN stehen bisher noch aus.

Zusammenfassung Diese ersten vorläufigen Ergebnisse des Projekts zeigen, dass es möglicherweise einen kausalen Zusammenhang zwischen der Alterung des Gefäßsystems und der Pathogenese der PE gibt. Ergebnisse zum Einfluss von PETN auf diesen Effekt stehen aus.

Fördermittelangaben

Funding-Source: JSAM – Jenaer School of Aging Medicine und Else Kröner-Fresenius-Stiftung

Funding statement: This work was supported by funding from the Foundation "Else Kröner-Fresenius-Stiftung" within the Else Kröner Graduate School for Medical Students "Jena School for Ageing Medicine (JSAM)"

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
02. Oktober 2023

• Literatur

• 1 Regina C, Panatta E, Candi E. et al. Vascular ageing and endothelial cell senescence: Molecular mechanisms of physiology and diseases. Mech Ageing Dev 2016; 159: 14-21 DOI: 10.1016/j.mad.2016.05.003.