Hemmung der Endothelin 1 (End1)- Interleukin 6 (IL-6) Achse erhält das alveoläre Wachstum bei mechanisch beatmeten neugeborenen Mäusen.

Hintergrund Die mechanische Beatmung (MV) ist bei Frühgeborenen eng mit der Pathogenese der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) assoziiert. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass Inflammation in der Lunge von Säuglingen mit BPD zu einem Verlust von Alveolarepithelzellen des Typs 2 (AT2) und somit des Alveolarepithels führt. Unser Ziel war es nun, die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die dem MV-induzierten neonatalen Arrest des Alveolenwachstums zugrunde liegen, sowie neue therapeutische Strategien zu entwickeln.

Methoden Am postnatalen Tag 5 (P5) wurden folgende Gruppen 8h MV ausgesetzt: (i) Wildtyp-Mäuse (WT), (ii) IL6 knockout Mäuse (IL6-/-) und (iii) Wildtyp-Mäuse, die mit monoklonalen IL6-Antikörpern (IL6Ab) oder Endothelin-1-Rezeptor (ET1-R)-Inhibitoren behandelt wurden. Zellkultur-Studien: (iv) Behandlung von pulmonalen mikrovaskulären Endothel-Zellen (PMVEC) mit IL6 und löslichem IL6-Rezeptor (IL6+R). Murine Lungenepithelzellen (MLE12) wurden zyklisch gedehnt und mit rekombinantem ET1, IL-6+R und Insulin +/- Akt-Inhibitor behandelt. (v) Knockdown (FoxO1KD) oder Überexpression von FoxO1 (FoxO1OE) in MLE12. (vi) Primäre AT2-Zellen aus transgenen Mäusen mit konstitutiv aktivem FoxO1 (FoxO1ADA).

Ergebnisse MV hemmte die Alveolenbildung und führte zu einem Verlust von AT2. Transkriptom-, Genexpressions- und Proteinanalysen der Lungen zeigten eine Aktivierung des IL6-STAT3 Signalweges, eine erhöhte Expression von Edn1 und eine nukleäre Translokation (Aktivierung) der Transkriptionsfaktoren FoxO1/3a in AT2 nach MV. (ii) IL6-/- und (iii) pharmakologische Hemmung von IL6 und der ET1-R schützte vor einer nukleären Akkumulation von pFoxO1/3a und vor einem AT2-Verlust nach MV, sowie letztlich vor einem Arrest der Alveolenbildung. Zellkultur-Studien zeigten, dass (iv) sowohl eine zyklische Dehnung, als auch ET1, Il6 mRNA in MLE-12 erhöhen; andererseits induziert IL-6 das End1 sowohl in PMVEC als auch in MLE-12. Des Weiteren reduziert IL6 das Zellüberleben über nukleäres pFoxO1. (v) FoxO1KD in MLE-12 verbesserte das Zellüberleben, wohingegen FoxO1OE diesen Effekt umkehrte. (vi) Primäre AT2 aus FoxO1ADA-Mäusen mit konstitutiv aktivem nukleären FoxO1 zeigten eine reduzierte Überlebensrate.

Schlussfolgerung Die pharmakologische Hemmung von IL-6 und ET1-R verhindert den FoxO1/3a-vermittelten Verlust von AT2 unter MV und stellt somit einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz für beatmete Frühgeborene mit dem Risiko einer BPD dar.

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Article published online:
22 February 2024