Pharmakologische Aktivierung der CFTR-Funktion verbessert die Homöostase des Atemwegsepithels und die Immunabwehr bei Kindern mit Mukoviszidose

Hintergrund Die pharmakologische Verbesserung der CFTR-Funktion mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI) bewirkt deutliche Verbesserungen der Lungenfunktion und anderer klinischer Parameter bei Patient:innen mit Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF). Die Auswirkungen von ETI auf die gestörte Schleimhauthomöostase und die Immunabwehr auf molekularer und zellulärer Ebene in den Atemwegen von Patient:innen mit CF sind jedoch nach wie vor unbekannt. Ziel dieser Studie war es daher die Auswirkungen von ETI auf das Transkriptom von nasalen Epithel- und Immunzellen von Kindern mit CF auf Einzelzellebene zu untersuchen.

Methoden Es wurden Nasenabstriche von 13 Kindern mit CF und mindestens einem F508del-Allel im Alter von 6 bis 11 Jahren wurden vor und drei Monate nach Beginn der ETI entnommen, eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung (single cell RNA sequencing, scRNA-seq) durchgeführt und die Ergebnisse mit denen von 12 gleichaltrigen, gesunden Kindern verglichen.

Ergebnisse Der Anteil CFTR-positiver Zellen war in epithelialen Basal-, Club- und Becherzellen, nicht aber in Ionozyten von Kindern mit Mukoviszidose zu Beginn der Studie vermindert und wurde durch die ETI-Therapie auf nahezu gesunde Werte zurückgeführt. Die Einzelzelltranskriptomanalyse zeigte einen gestörten Interferon-Signalweg und eine verringerte Expression von MHC I- und II-kodierenden Genen in Epithelzellen von Kindern mit CF vor Beginn der Behandlung, die durch ETI-Therapie teilweise wiederhergestellt wurde. Darüber hinaus reduzierte die Therapie mit ETI den entzündlichen Phänotyp von Immunzellen, insbesondere von Neutrophilen und Makrophagen, deutlich.

Schlussfolgerung Die pharmakologische Verbesserung der CFTR-Funktion verbessert die angeborene Schleimhautimmunität und reduziert die Entzündungsreaktionen der Immunzellen in den oberen Atemwegen von Kindern mit CF auf Einzelzellebene. Dies unterstreicht das Potenzial zur Wiederherstellung der epithelialen Homöostase und der Immunabwehr in den CF-Atemwegen durch einen frühzeitigen Start der Therapie mit ETI.

Publication History

Article published online:
22 February 2024