Herzchirurgische Eingriffe bei Kindern unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine induzieren die Expression proinflammatorischer Zytokine via Aktivierung des JAK-STAT3-Signalwegs

Background: Trotz technischer Fortschritte können herzchirurgische Eingriffe unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine (HLM) zu entzündungsbedingten postoperativen Komplikationen führen. Säuglinge mit komplexen angeborenen Herzfehlern benötigen bereits innerhalb des ersten Lebensjahres operative Eingriffe unter Einsatz der HLM und sind einem erhöhten postoperativen Risiko für Entzündungsreaktionen ausgesetzt. Intrazelluläre Signalwege, welche perioperativ aktiviert werden, sind nicht ausreichend beschrieben. Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, den potenziellen Einfluss inflammatorischer Mediatoren aus dem Serum von Patienten mit angeborenen Herzfehlern nach HLM-Operation auf die Makrophagenaktivierung in einem Zellmodell zu untersuchen.

Method: Humane THP-1 Makrophagen wurden mit Patientenseren (n = 51) von Kindern mit angeborenen Herzfehlern, die am offenen Herzen operiert wurden (präoperativ,0, 6 und 24h postoperativ), inkubiert. Eine Vergleichsgruppe wurde zuvor mit Stattic, einem spezifischen STAT3(Tyr705)-Inhibitor, für 1h vorbehandelt. Aktivierung/Inhibierung der STAT3- und NF-kb-Signalwege wurden mittels Western Blot untersucht. Die Genexpression inflammatorischer Zytokine (IL-1b, TNF-a) wurde mittels RT-qPCR gemessen.

Results: Inkubation mit präoperativen Proben führten zu keiner Signalwegaktivierung, während postoperative Proben zu einer signifikanten Aktivierung von STAT3 führten, allerdings zu keiner NF-kb-Aktivierung. Außerdem führten postoperative Proben zu einer erhöhten Genexpression von IL-1b und TNF-a. Behandlung mit Stattic verhinderte die Aktivierung des STAT3-Signalweges und reduzierte die Expression von IL-1b. Überraschenderweise wurde die Genexpression von TNF-a im Gegensatz zu IL-1b erhöht.

Conclusion: Herzchirurgische Eingriffe unter Einsatz der HLM induzieren inflammatorische Signalwege mit konsekutiver Sekretion von Zytokinen. Vorläufige Analysen unserer Patientenserumproben weisen postoperativ vor allem erhöhte IL-6-Spiegel auf. Passend zu unseren Ergebnissen ist IL-6 bekannt, den JAK-STAT3-Signalweg zu aktivieren. Zudem zeigen wir in unserer Studie, dass es möglich ist mithilfe von Stattic, Einflüsse der HLM durch Reduzierung der IL-1b-Expression zu reduzieren. Da Stattic jedoch die Expression von TNF-a weiter verstärkt und zu klinisch nachgewiesenen Nebenwirkungen führt, sollte in Zukunft weiterhin ein verstärkter Fokus auf die Modulation, der durch IL-6-induzierten Aktivierung des JAK-STAT3-Signalwegs, gelegt werden.

Publication History

Article published online:
13 February 2024