Das NLRP3 Inflammasom und seine nachgeschaltetes Zytokin IL1 sind Treiber der Hepatokarzinogenese

Einleitung und Ziele: Chronische Entzündung kann zur Entstehung von HCC beitragen. Es konnte gezeigt werden, dass das NLR Family Pyrin Domain enthaltende 3 (NLRP3)-Inflammasom eine entscheidende Rolle bei der Progression von chronischen Lebererkrankungen spielt. Noch immer ist jedoch sein Beitrag bei der Entstehung von HCC ungeklärt.

Nach der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms wird die Sekretion der proinflammatorischen Zytokine, Interleukin 1β (IL1β) und Interleukin 18 (IL18), induziert. Ziel dieser Studie war es, die funktionelle Rolle des NLRP3-Inflammasoms und seiner nachgeschalteten Zytokine (IL1β und IL18) bei der entzündlichen- und bei PSC-assoziierten Hepatokarzinogenese zu untersuchen.

Methodik: Humanes HCC-Gewebe wurde hinsichtlich der Prävalenz von NLRP3, Interleukin-1-Rezeptor (IL1R) und Interleukin-18-Rezeptor (IL18R) hin analysiert. Zudem wurde die Expression von Inflammasom-abhängigen protein-kodierenden Varianten untersucht. HCC wurden in WT, Nlrp3 ^-/- , Il1r ^-/- und Il18r ^-/- Mäusen mithilfe eines chemisch induzierten HCC-Models (DEN/CCl₄) untersucht. Um die PSC-assoziierte Karzinogenese zu erforschen, wurden Nlrp3 ^-/- Mäuse mit Mdr2 KO-Mäusen (Mdr2 ^-/- / Nlrp3 ^-/- ) gekreuzt und im Alter von 64 Wochen analysiert.

Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass NLRP3 in Gewebe von HCC-Patienten stark exprimiert ist. Inflammasom-abhängige protein-kodierende Varianten waren überrepräsentiert in humanem HCC. In beiden murinen Tumormodellen (DEN/CCl₄ und Mdr2 ^-/- ) reduzierte die Deletion von Nlrp3 entzündliche Prozesse, Lebertransaminasen und die Tumorlast. Gewebeanalysen zeigten, dass Nlrp3 ^-/- Tiere eine reduzierte Proliferation und verringerte Anzahl von Kupffer Zellen, aktivierten hepatischen Sternzellen als auch infiltrierenden Immunzellen aufwiesen. Anschließend wurde der nachgeschaltete Signalweg in Il1r ^-/- und Il18r ^-/- -Mäusen im DEN/CCl₄ Tumormodell analysiert. Interessanterweise zeigte die Analyse von Il1r ^-/- , aber nicht Il18r ^-/- Mäusen eine reduzierte Tumorlast. Die Deletion von IL1R führte zu einer Reduktion von Kupffer Zellen und aktivierten Sternzellen in den Lebern der Tiere.

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass NLRP3, IL1R und IL18R in humanem HCC-Gewebe stark exprimiert und protein-kodierende Varianten dieser Gene überrepräsentiert sind. In zwei unabhängigen Mausmodellen konnten wir NLRP3 und IL1, aber nicht IL18 als Treiber der malignen hepatischen Karzinogenese und mögliche therapeutische Targets identifizieren.

präsentiert in der Sitzung: HCC/CCC: Aktuelles und Visionen

Freitag, 04. Oktober 2024, 15:00 – 16:30, Saal 1

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Article published online:
26 September 2024