Zelluläre Seneszenz ist ein typisches Merkmal in Modellen der steatotischen Lebererkrankung

Einleitung: Seneszenz führt zu einem irreversiblen Stillstand des Zellzyklus, der spezifische Veränderungen auslöst, während die Lebensfähigkeit der Zellen erhalten bleibt. Zellulärer Stress, Verletzungen oder Erkrankungen wie die steatotische Lebererkrankung (SLD) sind mit einer Akkumulation seneszenter Hepatozyten assoziiert.

Ziele: Die vorliegende Studie untersucht die zelluläre Seneszenz bei metabolischer dysfunktions-assoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD) und bei metabolisch-alkoholbedingter Lebererkrankung (metALD), um neue therapeutische Ziele zu ermitteln.

Abb. 1

Abb. 2  

Abb. 3  Quelle: Charalampos Pavlidis

Abb. 4  Quelle: Charalampos Pavlidis

Methodik: Western Blot (WB), Multiplex-Immunfluoreszenz (mIF) von Seneszenz-assoziierten Markern und Seneszenz-assoziierte β-Galaktosidase-Färbung wurden auf unterschiedliche und komplementäre MASLD-Mausmodelle angewendet. C57Bl/6 Wildtyp-Mäuse wurden für 4, 7 und 16 Wochen mit einer fett-, zucker- und cholesterinreichen Western-Diät (WD) oder für 8 und 12 Wochen mit einer cholin-defizienten, L-Aminosäure-definierten fettreichen Diät (CDAHFD) gefüttert. MetALD wurde durch eine vierwöchige WD mit 10% Ethanol im Trinkwasser und einer abschließenden Ethanolgabe (6 g/kg) induziert.

Ergebnis: Die Seneszenz-assoziierten Marker p53 (p<0,02), p21 (p<0,02) und γH2A.X waren in CDAHFD-Modellen nach 8 Wochen signifikant erhöht und verstärkten sich nach 12 Wochen (p53: p<0,03; p21: p<0,008). Lamin B1 (p<0,001), ph-RB (p<0,02) und Ki67 zeigten bei CDAHFD eine reduzierte Signalreduktion nach 8 Wochen und eine stärkere Signalreduktion nach 12 Wochen (Lamin B1: p<0,02; p-RB: p<0,02). Diese Trends spiegelten sich auch in den WD-Modellen nach 4, 7 und 16 Wochen wider. Darüber hinaus zeigten die metALD-Modelle erhöhte p21- (p<0,03) und p53-Werte, jedoch reduzierte Lamin B1- (p<0,006) und ph-RB-Werte im WB.Diese Ergebnisse wurden durch mIF bestätigt, das erhöhte γH2A.X- und reduzierte Ki67-Werte aufwies. Im CDAHFD-Modell war nach 12 Wochen mehr Seneszenz nachweisbar als nach 16 Wochen im WD-Modell. Die Expression von p21 und die Abnahme von ph-RB waren in den MetALD-Modellen geringer als in den MASLD-Modellen.

Schlussfolgerung: MASLD und metALD induzieren Seneszenz in Hepatozyten, wobei die erhöhte Akkumulation seneszenter Zellen mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert. CDAHFD beschleunigt den Beginn der Seneszenz im Vergleich zu WD, was die Bedeutung der Ernährung bei der Bestimmung des optimalen Zeitpunkts für therapeutische Interventionen, einschließlich Senolytika, unterstreicht.

präsentiert in der Sitzung: Fettleber: Sind multimodale Therapiekonzepte die Zukunft?Freitag, 04. Oktober 2024, 10:30 – 12:00, Saal 1

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
26. September 2024